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本文主要分為以下三個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容：1.哪些病人可能出現(xiàn)MET突變？2.如何發(fā)現(xiàn)MET突變？3.發(fā)現(xiàn)突變治療選擇？

近些年來肺癌治療飛速發(fā)展，靶向治療對(duì)很多患者來說，帶來了希望之光。靶向治療相比化療來說，就是有選擇地殺傷腫瘤細(xì)胞，而不殺傷其它正常細(xì)胞的治療方式。

簡(jiǎn)單來看一下化療和靶向的區(qū)別：

靶向治療可以通過特定方式有效的識(shí)別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞，因此具有“高效低毒” 的優(yōu)勢(shì)。目前常見NSCLC治療的主要靶向藥物有針對(duì)EGFR敏感突變陽性的吉非替尼、厄洛替尼及奧希替尼。針對(duì)ALK融合基因陽性的克唑替尼、阿來替尼、色瑞替尼等。

靶向治療療效肯定，安全性高，開啟肺癌精準(zhǔn)治療的大門，更多靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。

非小細(xì)胞肺癌目前已經(jīng)有過一半的致癌基因得到明確；2/3的非鱗非小細(xì)胞肺癌能找到明確的驅(qū)動(dòng)基因；MET突變占3%。

MET正成為NSCLC中繼EGFR/ALK之后又一重要驅(qū)動(dòng)基因。MET基因作為原發(fā)驅(qū)動(dòng)基因，MET Ex14m或MET擴(kuò)增占15%~20%。MET基因作為繼發(fā)/共同驅(qū)動(dòng)基因，如EGFR突變，使用EGFR-TKI耐藥后，就有可能出現(xiàn)MET擴(kuò)增。

MET通路異常在NSCLC中的發(fā)生情況比例如圖：

看完了上面的內(nèi)容，下面我們專注來講MET患者和家屬最關(guān)心的三個(gè)問題：1.哪些病人可能出現(xiàn)MET突變？2.如何發(fā)現(xiàn)MET突變？3.發(fā)現(xiàn)突變治療選擇？

哪些病人可能出現(xiàn)MET突變？

MET 14外顯子跳躍突變常見人群：

MET Ex14m 占NSCLC1~3%，是獨(dú)立的驅(qū)動(dòng)基因，通常與其他基因變異如EGFR、ALK、ROS1相互排斥。MET Ex14m好發(fā)于老年(>70歲)、女性腺癌、晚期疾病的患者，預(yù)后不佳。

其中，肺肉瘤樣癌（PSC）這種病理類型的患者需要注意，在肺肉瘤樣癌（PSC）中MET 14外顯子跳躍突變的發(fā)生率可高達(dá)31.8%，所以一般如果患者確診是肺肉瘤樣癌，會(huì)推薦做相應(yīng)的檢測(cè)。

MET擴(kuò)增的病人大致分兩類，一是初診患者多見腺癌其他驅(qū)動(dòng)基因陰性2-4%，二是TKI治療耐藥后患者10-20%。

一/二代EGFR-TKI獲得性耐藥機(jī)制：MET擴(kuò)增是除T790M外的最重要靶點(diǎn)之一。

三代EGFR-TKI（奧希替尼）耐藥后的MET擴(kuò)增比例，下面兩個(gè)餅形圖分別描述了在組織和/或血漿中發(fā)現(xiàn)的對(duì)二線和一線奧希替尼的耐藥機(jī)制。

除了EGFR-TKI，MET擴(kuò)增也是ALK抑制劑治療后的耐藥機(jī)制之一。采用FISH與NGS方法對(duì)207個(gè)ALK陽性肺癌患者的治療后樣本(組織101個(gè)、血漿106個(gè))進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)：

如何發(fā)現(xiàn)MET突變

·基因檢測(cè)：如ARMS，NGS等——明確靶點(diǎn)是肺癌靶向治療的基礎(chǔ)。病理類型不同，初步就可以做一些區(qū)分，比如小細(xì)胞肺癌，可能就不需要做更多的基因檢測(cè)，以放化療、免疫治療等為主來進(jìn)行治療，因?yàn)樾〖?xì)胞肺癌截止目前并未發(fā)現(xiàn)十分有效的驅(qū)動(dòng)基因。如果是鱗癌患者，理論上也不是十分推薦做基因檢測(cè)。尤其是我們醫(yī)院內(nèi)科的病人，用小標(biāo)本去做檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有效的驅(qū)動(dòng)基因非常罕見，花費(fèi)了很多錢但是看不到效益。如果是腺癌，一般都會(huì)推薦做檢測(cè)。

·腫瘤組織活檢。

·液體ctDNA——血液、惡性積液。血液循環(huán)腫瘤DNA（ ctDNA ）：腫瘤細(xì)胞DNA經(jīng)脫落或癌細(xì)胞凋亡后釋放到系統(tǒng)；當(dāng)腫瘤組織難以獲取時(shí)，ctDNA檢測(cè)是突變分析合適的替代選擇。

MET ex14跳躍突變可以從RNA水平進(jìn)行檢測(cè)。建議患者不要貪便宜選擇不正規(guī)或很小的檢測(cè)機(jī)構(gòu)，不然花了錢檢測(cè)技術(shù)不達(dá)標(biāo)也是徒勞。

MET ex14跳躍突變已納入2020年NCCN/CSCO指南推薦。NCCN指南推薦：分子檢測(cè)部分，建議如果可能的話盡量采用大panel的二代NGS基因檢測(cè)；如果沒有檢測(cè)到驅(qū)動(dòng)基因，尤其對(duì)于非吸煙患者，建議采用基于RNA為基礎(chǔ)的NGS進(jìn)行檢測(cè)。

如何發(fā)現(xiàn)MET 14跳躍突變？總結(jié)：

如何發(fā)現(xiàn)MET擴(kuò)增性突變？與MET 14跳突不同，MET擴(kuò)增多見于EGFR-TKI治療后耐藥人群：

目前FISH是組織MET擴(kuò)增檢測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)，多倍體和定點(diǎn)擴(kuò)增均能檢出。

FISH (Fluorescence in situ Hybridization)熒光原位雜交

拷貝數(shù)增加有兩種形式，一是定點(diǎn)擴(kuò)增：?jiǎn)螚l染色體上多個(gè)拷貝數(shù) (MET/CEP7 ≥2) ；二是多倍體：?jiǎn)螚l染色體上拷貝數(shù)未增加（MET GCN≥5 ，MET/CEP7<2)。

不同的FISH判讀標(biāo)準(zhǔn)：

以FISH為參照，目前組織NGS僅能測(cè)出1/2的MET擴(kuò)增，所以更建議在EGFR-TKI治療后耐藥人群應(yīng)用新鮮病變組織行MET的FISH檢測(cè)。

發(fā)現(xiàn)突變?cè)撟鍪裁?/span>

根據(jù)既往的研究數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)化療治療，MET 14外顯子跳躍突變中位OS只有半年。

免疫治療，MET 14外顯子跳躍突變中位PFS只有2個(gè)月。在一項(xiàng)MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者的研究中發(fā)現(xiàn)，其中24例患者接受免疫治療，沒有如期看到顯著療效。僅4例患者取得部分緩解（PR），客觀緩解率（ORR）為17%，中位無進(jìn)展期（PFS）僅為1.9個(gè)月。盡管大部分患者PD-L1表達(dá)陽性（PD-L1≥1%），然而TMB卻普遍很低，提示MET14外顯子跳躍突變患者對(duì)免疫治療不敏感。

相比其他非小細(xì)胞肺癌， Exon14+肺肉瘤樣癌惡性程度高 預(yù)后更差。

肺肉瘤樣癌是一類罕見的肺惡性腫瘤的總稱，屬于非小細(xì)胞肺癌范疇，占肺惡性腫瘤的0.1%-0.5%；肺肉瘤樣癌共有5個(gè)亞型，分別為：多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤；肺肉瘤樣癌好發(fā)于老年男性，重度吸煙患者多見，平均年齡65歲-75歲；大約70%患者就診時(shí)為局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

研究顯示，肺肉瘤樣癌比普通NSCLC侵襲性更高，預(yù)后更差。這項(xiàng)研究分析了87,880例手術(shù)治療后的NSCLC生存情況，通過傾向性評(píng)分篩選，對(duì)比了1,921例PSC和758例其他類型NSCLC生存情況，前者OS明顯低于后者，肺肉瘤樣癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)是普通NSCLC患者的1.6倍。

化療、免疫療效均不佳，那還有什么治療方式呢？針對(duì)Exon14+NSCLC靶向藥物爭(zhēng)相到來，看看這些藥物研究數(shù)據(jù)，還是有希望的。

說完MET 14跳躍突變，我們?cè)賮砜碝ET擴(kuò)增。與Exon14+NSCLC對(duì)化療療效相似，一/二代EGFR-TKI后T790M-合并MET擴(kuò)增患者化療療效有限。

EGFR和MET通路的雙靶抑制可能帶來協(xié)同治療獲益。

EGFR或ALK陽性NSCLC伴MET擴(kuò)增患者的未來臨床診療思路：

總結(jié)