研究設(shè)計：

患者與方法：對572名患者接受AI治療后/中進展的HR HER2-晚期乳腺癌進，在進行PIK3CA檢測后分為突變和未突變隊列，再分別隨機接受隊列1 Alpelisib 300mg qd 氟維司群 500mg  或隊列2安慰劑 氟維司群500mg治療。

研究終點：

2018年ESMO大會公布了Alpelisib聯(lián)合氟維司群SOLAR-1達到主要終點：在PIK3CA突變患者中，比安慰劑 氟維司群相比，Alpelisib 氟維司群的PFS有統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善；中位PFS：11.0 vs. 5.7個月(HR=0.65, 95%CI, 0.50-0.85, 單側(cè)p=00065)。

這里我們解讀2020年ESMO會議上SOLAR-1研究中PIK3CA突變患者的最終OS分析結(jié)果。

PIK3CA突變?nèi)巳旱腛S是關(guān)鍵的次要終點，計劃在主要終點PFS分析達到顯著后進行分析；采用3個觀察組序貫設(shè)計，計劃收集到約178個死亡事件后進行最終OS分析；研究以72％的檢驗效能檢測OS風(fēng)險比=0.67， PIK3CA突變?nèi)巳旱娘@著性水平為單側(cè)整體2.0％。使用Kaplan-Merier法評估OS；利用O′Brien-Fleming有效性邊界p≤0.0161進行單測分層log-rank檢驗;本次分析的截止日期為2020.4.23，分析是基于181個死亡事件。Alpelisib聯(lián)合氟維司群和氟維司群單藥組的中位OS分別為39.3月 vs 31.4個月，Alpelisib 氟維司群組的mOS延長了7.9個月；PIK3CA突變?nèi)巳旱淖罱KOS分析沒有越過預(yù)設(shè)的O′Brien-Fleming有效性邊界(單側(cè)p≤0.0161)，未達到統(tǒng)計學(xué)意義。

SOLAR-1亞組分析包括肺/肝轉(zhuǎn)移和既往CDK4/6抑制劑的研究分層因素：

亞組分析顯示Alpelisib 氟維司群可改善肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及ctDNA中PIK3CA突變患者的OS。肺和/或肝轉(zhuǎn)移患者亞組的平均OS（95%CI）分別為37.2個月（28.7-43.6）和22.8個月（19.0-26.8）[HR 0.68（0.46-1.00）]：

ctDNA中PIK3CA突變患者的平均OS分別為34.4個月（28.7-44.9）和25.2個月（20.7-29.6）[HR 0.74（0.51-1.08）]：

至數(shù)據(jù)截止日期，alpelisib 氟維司群組118例患者和安慰劑 氟維司群組126例患者在停止研究治療后的下一次后續(xù)治療中發(fā)生進展或因任何原因死亡（定義為PFS2）。在探索性分析中，alpelisib 氟維司群與安慰劑 氟維司群的PIK3CA突變癌癥患者隊列的中位PFS2分別為22.8個月(95%CI,18.5-26.3)和18.2個月(95%CI,12.8-22.2)（HR=0.80；95%CI，0.62-1.03)。

Alpelisib 氟維司群也可延遲至首次化療的時間，Alpelisib 氟維司群組和對照分別為23.3個月（15.2-28.4）和14.8個月（10.5-22.6）[HR 0.72（0.54-0.95）]，與僅氟維司群相比，氟維司群加用alpelisib使中位TTC延遲了8.5個月。

專家點評

吳偉力教授點評

Q:

【問題一】：如何評價SOLAR-1研究？

吳偉力教授：在HR 晚期乳腺癌治療領(lǐng)域，新的靶向藥物陸續(xù)上市，新的研究推陳出新，患者的生存獲益不斷延長。靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療似乎是未來的趨勢。靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療即在內(nèi)分泌治療藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合CDK4/6抑制劑、mTOR 抑制劑等藥物。PI3K抑制劑是繼CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑之后的第三個用于HR 晚期乳腺癌的靶向治療藥物。SOLAR-1研究中研究對象為PIK3CA突變HR HER2-的晚期乳腺癌患者，其中84.6%的患者為內(nèi)分泌耐藥，而本身PIK3CA突變是HR HER2-乳腺癌患者的不良預(yù)后因子。跟CDK4/6抑制劑的系列研究相比，SOLAR-1研究中的入組人群預(yù)后更差，內(nèi)分泌耐藥的患者更多，Alpelisib 氟維司群組患者的中位OS仍可達到39.3個月，比對照組延長了7.9個月，雖然兩組之間沒有達到預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)差異，但是本研究的主要終點PFS統(tǒng)計學(xué)上有顯著改善，同時后續(xù)的亞組分析顯示Alpelisib 氟維司群可改善肝和/或肺轉(zhuǎn)移以及ctDNA中PIK3CA突變患者的OS。這對于晚期乳腺癌患者而言是非常有意義的。PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療又給HR HER2-ABC治療增添了一個新的選擇。乳腺癌中PIK3CA突變發(fā)生率，激素受體陽性患者46%，HER2陽性患者30%，TNBC患者15%。2020年的ESMO會議上公布EPIK-B2研究和iEPIK-B3研究兩項臨床研究設(shè)計，其中EPIK-B2研究是評估Alpelisib聯(lián)合曲妥珠單抗和pertuzumab用于PIK3CA突變、HER2 晚期乳腺癌患者維持治療療效的III期臨床研究；iEPIK-B3研究是評估Alpelisib 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-PTX）治療晚期TNBC的III期隨機、雙盲、安慰劑對照研究。上述研究的結(jié)果令人期待，如取得陽性結(jié)果將進一步拓寬PI3K抑制劑的適用患者人群。此外許多新的PI3K抑制劑藥物正在進行臨床試驗，在其它惡性腫瘤如淋巴瘤治療中也通過美國FDA批準。PI3K-Akt-mTOR信號通路是癌癥、免疫等過程中的關(guān)鍵性藥物靶點。新型、高效、低毒的PI3K抑制劑的開發(fā)將會成為未來幾年該領(lǐng)域的研究熱點。

專家簡介

吳偉力 教授 主任醫(yī)師 

主任醫(yī)師 碩士生導(dǎo)師

瑞安市人民醫(yī)院甲乳外科主任

浙江省抗癌協(xié)會生物治療專業(yè)委員會委員

浙江省抗癌協(xié)會甲狀腺腫瘤專業(yè)委員會委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會

浙江分會委員浙江省醫(yī)師協(xié)會甲狀腺疾病專業(yè)委員會委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員

浙江省抗癌協(xié)會理事

門診時間：周一下午、周二下午、周四上午

梁美珍 教授 副主任醫(yī)師 

瑞安市人民醫(yī)院甲乳外科副主任醫(yī)師

溫州市抗癌協(xié)會乳腺癌青委

門診時間：周五下午