人體組織的再生潛力通常由組織駐留的干細(xì)胞或祖細(xì)胞來維持。曾經(jīng)關(guān)于心肌干細(xì)胞的研究十分火熱，但是哈佛醫(yī)學(xué)院在2018年曾一次性從各類頂尖期刊上將某心肌干細(xì)胞領(lǐng)域“大牛”的31篇學(xué)術(shù)論文撤下，心肌干細(xì)胞的研究被認(rèn)定為“欺詐性研究”，因此也轟然倒塌。

事實是成年哺乳動物心臟根本沒有心肌干細(xì)胞，而且絕大多數(shù)心肌細(xì)胞不再發(fā)生分裂。這也讓利用干細(xì)胞恢復(fù)心肌梗死后受損心臟的夢想破滅了。但是研究人員發(fā)現(xiàn)在胎兒的心臟中存在不成熟的尚具增殖能力的心肌細(xì)胞，這種狀態(tài)的心肌細(xì)胞具有修復(fù)受損心臟的潛力。

利用山中伸彌4因子有有望達(dá)成成熟細(xì)胞的重編程，這4個轉(zhuǎn)錄因子為Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（統(tǒng)稱OSKM），可以改變細(xì)胞的表觀基因組，誘導(dǎo)成熟細(xì)胞體外重編程為類似干細(xì)胞的狀態(tài)，日本科學(xué)家山中伸彌因此獲得了2012年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

在Science發(fā)表的一項新研究中，德國馬克斯-普朗克心肺研究所的研究人員證明了OSKM的心臟特異性表達(dá)能誘導(dǎo)成熟心肌細(xì)胞去分化為類似于胎兒心肌細(xì)胞的狀態(tài)，使成熟心肌細(xì)胞能夠重新進入有絲分裂，從而改善心肌損傷并促進左心室射血分?jǐn)?shù)的恢復(fù)。

研究人員構(gòu)建了一種特異性開啟和關(guān)閉OSKM表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，在持續(xù)6天表達(dá)OSKM后，小鼠心肌細(xì)胞的基因組發(fā)生了變化，與新生個體的基因表達(dá)譜非常相似。而當(dāng)OSKM表達(dá)關(guān)閉后，基因表達(dá)幾乎完全恢復(fù)到最初的水平。

研究人員注意到，實現(xiàn)心臟功能回復(fù)的關(guān)鍵是OSKM施用的劑量和誘導(dǎo)持續(xù)的時間。其中，延長OSKM的表達(dá)會導(dǎo)致心肌細(xì)胞丟失細(xì)胞“身份”，進入不可逆轉(zhuǎn)的新生狀態(tài)，或者達(dá)到多能狀態(tài)，產(chǎn)生由誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（ipsC）形成的腫瘤，導(dǎo)致心肌細(xì)胞過早死亡。而短期的誘導(dǎo)能使成熟心肌細(xì)胞再分裂，重塑心臟。

這種過程稱為“部分重編程”，類似于獲得增殖能力的胚胎樣細(xì)胞，從中獲得的心肌細(xì)胞具有分裂能力但未失去所有分化特征。

嚴(yán)格控制誘導(dǎo)時間和4因子用量后，在心肌梗塞小鼠模型中，相較于未治療的對照組，短時表達(dá)OSKM的梗塞心臟損傷疤痕大小顯著減小，而且兩個月內(nèi)的功能磁共振成像顯示小鼠未形成心臟腫瘤。此外，在心肌梗塞手術(shù)前和手術(shù)期間有短暫OSKM表達(dá)治療的小鼠的心臟功能也得到了改善。

此項研究是再生醫(yī)學(xué)的一大進展，顯示了成年組織的再生潛力可以被重新激活。但是未來要想將OSKM作為治療心臟損傷的療法還需要進行更多的研究，需要確定促進去分化但避免細(xì)胞“身份”喪失的分子閾值。此外，OSKM中的原癌基因Myc可以用RNA介導(dǎo)或小分子來替換，降低其腫瘤轉(zhuǎn)化的可能性。(生物谷Bioon.com）