心臟病是一類比較常見的循環(huán)系統(tǒng)疾病，也是全世界造成死亡的主要原因。因為人體心臟再生肌肉組織的能力很小，當疾病發(fā)作時，瘢痕組織將取代丟失的心肌，導致心臟的泵血能力永久降低。

近日，頂級國際期刊《Nature》子刊和《Science》刊登了兩篇文章，分別從控制線粒體能量消耗以及干細胞療法兩方面探討了心臟病治療的未來之路。

Nature：改變心肌細胞“飲食”促其再生

2月20日，美國著名生物醫(yī)學研究中心德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的研究人員在《Nature Metabolism》發(fā)表的一項研究表明，改變心臟細胞的能量來源可以幫助心肌再生。

https:///10.1038/s42255-020-0169-x

這項研究始于9年前，當時該報告的主要作者Hesham A. Sadek博士在一次實驗中發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的心臟在剛出生幾天里受到損傷時可以通過心肌細胞分裂而再生，但在出生后第7天這種能力將消失。Sadek博士猜測，這或許與線粒體在子宮內(nèi)和出生時都依賴葡萄糖，而出生后會依賴脂肪酸有關(guān)。因此，這項新研究試圖讓線粒體繼續(xù)消耗葡萄糖，從而觀察DNA損傷以及心肌細胞再生情況。

最初，研究人員為幼鼠創(chuàng)造了一個食用低脂食物的環(huán)境，雖然這讓幼鼠心肌細胞再生維持的時間比普通幼鼠要長，但是最終由于小鼠成年后合成了飲食中缺少的脂肪而宣告失敗。丙酮酸脫氫酶激酶4（PDK4）是心肌細胞線粒體消化脂肪酸所必需的一種酶，因此在第二項實驗中，研究人員創(chuàng)造了PDK4-KO（敲除）小鼠模型，從而導致脂肪酸消耗減少以及葡萄糖衍生丙酮酸利用率提高。在模擬了心臟病發(fā)作的情況后，研究人員發(fā)現(xiàn)，與對照組的小鼠相比，PDK4-KO小鼠的心臟功能得到明顯改善，心肌細胞有絲分裂和胞質(zhì)分裂顯著增加。

這表明，心肌細胞對脂肪酸的利用是導致出生后心肌細胞周期停滯的重要因素，PDK4可能是一個潛在的治療靶點，可以預(yù)防心肌重塑和誘導心肌細胞增殖，這為治療各種心肌受損的疾病開辟了新的道路。

Science：PSC療法治療心臟病的潛力

2002年，第一項將干細胞療法應(yīng)用于心臟修復(fù)的研究開始了，當時使用的是成體細胞。不過，對患者的隨機對照試驗表明，使用成體細胞幾乎沒有助益。與此同時，具有自我更新、自我復(fù)制能力的多能干細胞（PSC）在動物實驗中成功實現(xiàn)心肌再生，并成為人體心肌再生的主要候選細胞。

2月21日，《Science》發(fā)布了一篇深度文章，探討了使用PSC治療心臟病的潛力，并點明了未來使用該療法治療心臟病需要克服的問題。

DOI:10.1126/science.aaz3650

PSC包括其重組近親誘導多能干細胞（iPSCs）以及胚胎細胞（ESCs）。臨床前試驗表明，PSC心肌細胞可使心肌梗死區(qū)再肌化，再生心肌至少可維持3個月并顯著改善心臟功能。盡管原理尚不明確，但是這些細胞除了提供旁分泌因子外，還直接支持心臟的泵血功能。目前，嵌合抗原受體T細胞（CAR T）在B細胞惡性腫瘤方面已經(jīng)獲得了臨床和商業(yè)上的成功，這為包括PSC衍生物在內(nèi)的其他復(fù)雜細胞治療打開了大門。在未來幾年里，可能會出現(xiàn)多項使用PSC衍生的心肌細胞來修復(fù)人類心臟的研究。

心臟干細胞療法示意圖

不過，PSC療法在實際應(yīng)用中還需要解決一些問題。首先，如何防止發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。目前科學家們已經(jīng)提出了一些免疫基因編輯方法解決這個問題，但這些解決方法存在著一些理論風險。其次，室性心律失常是心肌細胞治療的主要副作用，了解這類心律失常的機制并制定解決方案是主要的研究內(nèi)容。另外，使心臟再生還需要了解宿主。以往的試驗表明，PSC心肌細胞雖然能移植到受損的心肌中，但是正常的血液灌注并未恢復(fù)，因此獲得強大的動脈輸入將是恢復(fù)功能的關(guān)鍵，這可能需要聯(lián)合移植其他細胞群或組織工程方法。

目前除了PSC心肌細胞外，還有一些有望治療心臟病的療法，比如重新激活心肌細胞分裂和重新編程成纖維細胞以形成新的心肌細胞，但是，這些方法還處于早期階段。研究人員認為，PSC衍生的心肌細胞療法是目前唯一一種能夠產(chǎn)生大面積而持久的新肌肉移植方法。

這兩篇文章為科學家們探索心臟病療法指明了方向，當然，距離文中提到的療法正式用于患者的治療還需要進行大量的臨床研究以證明其有效性和安全性。

參考資料：

[1] Stem cells and the heart—the road ahead

[2] Mitochondrial substrate utilization regulates cardiomyocyte cell-cycle progression

[3] Changing what heart cells eat could help them regenerate

來源：生物探索