DNA雙鏈斷裂被認(rèn)為是一種極具危害的基因損傷形式，但它在一些正常的細(xì)胞中能發(fā)揮關(guān)鍵作用。來(lái)源：Pixabay

DNA雙鏈斷裂被認(rèn)為是一種極其危險(xiǎn)的DNA損傷，通常與癌癥、神經(jīng)退化和衰老有關(guān)。但一些神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)，大腦神經(jīng)元中的DNA雙鏈能在多處裂開(kāi)，以幫助逃避危險(xiǎn)和快速學(xué)習(xí)。這個(gè)“走鋼絲”一樣的過(guò)程在人體中可能十分普遍，而人體如何平衡這一過(guò)程，以及它帶來(lái)的好處和后果正在一一被揭示。

不被接受的DNA雙鏈斷裂？

面對(duì)威脅時(shí)，大腦必須迅速采取行動(dòng)，神經(jīng)元之間需要迅速建立新的連接，以區(qū)分出生存與死亡的差異。但是，這個(gè)反應(yīng)過(guò)程也會(huì)增加大腦中的一些風(fēng)險(xiǎn)因素：正如一項(xiàng)近期研究發(fā)現(xiàn)，為了更快地學(xué)習(xí)和記憶，大腦中神經(jīng)元會(huì)在多個(gè)關(guān)鍵的地方撕裂DNA，然后再修復(fù)斷裂的基因組。

這一發(fā)現(xiàn)不僅為我們了解大腦的可塑性提供了一些見(jiàn)解，它還表明，DNA斷裂可能是一個(gè)常規(guī)且重要的細(xì)胞過(guò)程。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)我們?nèi)绾慰创ダ虾图膊?、如何看待通常被視為由于運(yùn)氣極差才會(huì)出現(xiàn)的基因事件，具有啟示意義。

這一發(fā)現(xiàn)令人驚訝的原因是，DNA的兩條鏈同時(shí)在一個(gè)位點(diǎn)斷裂，是一種特別危險(xiǎn)的基因損傷，通常只與癌癥、神經(jīng)退化和衰老有關(guān)。與其他類(lèi)型的DNA損傷相比，DNA雙鏈斷裂更難以修復(fù)，因?yàn)闆](méi)有一個(gè)完整的模板來(lái)指導(dǎo)雙鏈的再次連接。（DNA中的一條鏈斷裂后，可以以另一條為模板進(jìn)行修復(fù)。）

然而，早有研究表明，DNA雙鏈斷裂有時(shí)也會(huì)發(fā)揮積極的作用。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，雙鏈DNA斷裂使得染色體之間能進(jìn)行正常的基因重組。在免疫系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，DNA片段之間能通過(guò)重組，產(chǎn)生各種類(lèi)型的抗體。雙鏈斷裂也和神經(jīng)元發(fā)育有關(guān)，它能幫助表達(dá)某些特定的基因。盡管如此，這些功能似乎只被認(rèn)為是細(xì)胞中的一些特例，DNA雙鏈斷裂仍是被認(rèn)為是意外，不為科學(xué)界所接受。

學(xué)習(xí)會(huì)使DNA裂開(kāi)？

但是，這個(gè)故事在2015年出現(xiàn)了一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)時(shí)，麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所的所長(zhǎng)、神經(jīng)科學(xué)家Li-Huei Tsai和同事正在跟進(jìn)之前的研究工作，這些研究顯示阿爾茨海默病與大腦神經(jīng)元中DNA雙鏈斷裂的積累有關(guān)。令人驚訝的是，研究人員發(fā)現(xiàn)刺激培養(yǎng)的神經(jīng)元，會(huì)促使它們的DNA雙鏈斷裂，而這種斷裂會(huì)迅速增加12個(gè)和突觸活動(dòng)相關(guān)的、快反應(yīng)基因的表達(dá)，它們均與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。

雙鏈斷裂在調(diào)節(jié)基因表達(dá)方面，具有十分重要的作用，而基因的活性對(duì)神經(jīng)元的功能至關(guān)重要。Tsai和同事推測(cè)，DNA雙鏈斷裂實(shí)際上會(huì)釋放吸附在扭曲的DNA雙鏈上的酶，使它們能夠快速轉(zhuǎn)錄斷裂處附近的相關(guān)基因。Tsai表示，這個(gè)想法“遭到了很多質(zhì)疑。人們很難想象DNA雙鏈斷裂實(shí)際上是一個(gè)很重要的生理過(guò)程?！?/p>

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雖然如此，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的博士后研究員Paul Marshall和同事還是決定跟進(jìn)這一研究。2019年，他們發(fā)表了一項(xiàng)研究成果，證實(shí)并進(jìn)一步補(bǔ)充了Tsai團(tuán)隊(duì)的觀測(cè)結(jié)果。結(jié)果顯示，DNA雙鏈斷裂會(huì)引發(fā)了兩波基因轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，一波是即時(shí)的，另一波發(fā)生在斷裂數(shù)小時(shí)后。

Marshall和同事提出了一個(gè)兩步機(jī)理來(lái)解釋這一現(xiàn)象：當(dāng)DNA斷裂時(shí)，一些酶分子能被釋放出來(lái)，用于進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄（正如Tsai的團(tuán)隊(duì)所認(rèn)為的那樣）。斷裂位點(diǎn)處的DNA會(huì)被甲基化，這是一種常見(jiàn)的表觀遺傳標(biāo)記。隨后，當(dāng)受損DNA開(kāi)始修復(fù)時(shí)，這些甲基化標(biāo)記會(huì)被移除，在這一過(guò)程中，更多的酶會(huì)脫離DNA鏈，開(kāi)始第二輪轉(zhuǎn)錄。

Marshall說(shuō)：“DNA雙鏈斷裂不僅會(huì)觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，它還會(huì)成為一個(gè)標(biāo)記，而這個(gè)標(biāo)記本身在調(diào)節(jié)和引導(dǎo)參與修復(fù)的酶到達(dá)斷裂位點(diǎn)的過(guò)程中，發(fā)揮了重要作用。”從那以后，其他研究也證明了類(lèi)似情況的存在。去年發(fā)表的一篇論文指出，DNA雙鏈斷裂不僅和恐懼記憶的形成有關(guān)，還與人們對(duì)它的回憶有關(guān)。

這個(gè)致癌機(jī)制很常見(jiàn)？

近期，在一項(xiàng)發(fā)表于PloS ONE的新研究中，Tsai和同事表明，這種違背直覺(jué)的基因調(diào)控機(jī)制，可能在大腦中普遍存在。這一次，他們沒(méi)有研究培養(yǎng)的神經(jīng)元，而是觀察了活體小鼠腦部的神經(jīng)元，這些小鼠正在學(xué)習(xí)將一個(gè)環(huán)境與電擊聯(lián)系起來(lái)。他們?cè)诶L制受到電擊的小鼠的前額皮層和海馬體神經(jīng)元中、雙鏈斷裂附近的基因圖譜時(shí)，發(fā)現(xiàn)近數(shù)百個(gè)基因附近都發(fā)生了雙鏈斷裂，其中許多基因參與和記憶相關(guān)的突觸過(guò)程。

然而，同樣有趣的是，在沒(méi)有受到電擊的小鼠的神經(jīng)元中，也會(huì)出現(xiàn)了一些DNA雙鏈斷裂的情況?！霸诖竽X中，DNA雙鏈斷裂是一個(gè)正常的生物學(xué)過(guò)程，”弗吉尼亞理工學(xué)院暨州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家Timothy Jarome說(shuō)，他沒(méi)有參與這項(xiàng)研究，但進(jìn)行過(guò)相關(guān)研究。“我認(rèn)為這是最令人驚訝的一個(gè)發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫@表明這個(gè)過(guò)程一直都在發(fā)生?！?/p>

為了進(jìn)一步支持這一結(jié)論，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)在大腦的非神經(jīng)元細(xì)胞——神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——中也存在DNA雙鏈斷裂的情況。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，這一過(guò)程能幫助調(diào)節(jié)不同類(lèi)型的基因的表達(dá)。這一發(fā)現(xiàn)表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在記憶的形成和儲(chǔ)存中發(fā)揮了作用，此外還顯示了DNA斷裂可能參與調(diào)控許多其他類(lèi)型的細(xì)胞中的基因表達(dá)。Jarome稱(chēng)：“這一機(jī)制的應(yīng)用可能比我們想象的更為廣泛。”

即使DNA斷裂是一種特別快速的、誘導(dǎo)關(guān)鍵基因表達(dá)的方法，但它產(chǎn)生一定的風(fēng)險(xiǎn)，使得細(xì)胞無(wú)法履行記憶鞏固等細(xì)胞功能。如果DNA雙鏈斷裂一次又一次發(fā)生在相同的位置并且沒(méi)有得到適當(dāng)?shù)男迯?fù)，遺傳信息可能會(huì)丟失。除此之外，Tsai說(shuō)：“這種類(lèi)型的基因調(diào)控可能使神經(jīng)元的基因組更易遭受損傷，特別是在衰老和神經(jīng)元中毒的情況下?！?/p>

“有趣的是，它在大腦中的出現(xiàn)如此頻繁，”哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)學(xué)家和遺傳學(xué)家Bruce Yankner表示，“但是細(xì)胞可以修復(fù)這種損傷，且不會(huì)遭受毀滅性損傷。”

這可能是因?yàn)镈NA斷裂的修復(fù)過(guò)程是十分迅速且有效的。但隨著年齡的增長(zhǎng)，這種情況可能會(huì)改變。Tsai、Marshall和其他人正在研究它是否可以成為阿爾茨海默病等疾病中一個(gè)導(dǎo)致神經(jīng)退化的機(jī)制。Yankner表示，它也可能導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)瘤或大腦創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。如果DNA雙鏈斷裂能調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)之外細(xì)胞的基因表達(dá)，這種機(jī)制的崩潰還有可能導(dǎo)致肌肉萎縮或心臟病等疾病。

隨著科學(xué)家更好地理解人體內(nèi)這一機(jī)制的細(xì)節(jié)和用途，最終它們或可以促進(jìn)一種新的醫(yī)學(xué)療法的發(fā)展。Marshall表示，考慮到DNA雙鏈斷裂在基本的記憶過(guò)程中的重要性，僅僅試圖防止這一過(guò)程可能不是正確的方法。但這項(xiàng)工作還表明，我們需要停止以靜態(tài)的視角來(lái)看待基因組，而開(kāi)始把它想象成一個(gè)會(huì)動(dòng)態(tài)變化的事物。Marshall說(shuō)道：“無(wú)論何時(shí)你利用、擾亂或改變DNA模板，這可能并不一定是一件壞事?！?/p>

他和同事已經(jīng)開(kāi)始研究一些調(diào)節(jié)異常、有害癥狀或疾?。ㄈ绯霈F(xiàn)癌癥）相關(guān)的、其他類(lèi)型的DNA變化。他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了DNA變化在其中發(fā)揮的一些關(guān)鍵作用，還能調(diào)節(jié)基本的和記憶相關(guān)的過(guò)程。Marshall認(rèn)為，許多研究人員仍難以將DNA雙鏈斷裂視為促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄的一種基本的調(diào)控機(jī)制。他說(shuō)：“它還沒(méi)有獲得廣泛關(guān)注，人們?nèi)匀徽J(rèn)為這只是一種DNA損傷?！钡Ｍ难芯亢蚑sai團(tuán)隊(duì)取得的新成果“將為其他人打開(kāi)一扇門(mén)，促進(jìn)更深入的研究。”

撰文：Jordana Cepelewicz

翻譯：曾欣欣

編輯：石云雷

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