研究人員想知道，是否可以利用閃光、粉紅噪音（pink noise），或者其它一些非侵入式的方法來(lái)訓(xùn)練人體的腦電波，并且用作治療神經(jīng)變性疾?。╪eurodegenerative disease）的方法呢？

2015 年 3 月，美國(guó)麻省理工學(xué)院（Massachusetts Institute of Technology, MIT）的神經(jīng)學(xué)家 Li-Huei Tsai 在她的實(shí)驗(yàn)室里，給她的試驗(yàn)鼠建了一個(gè)迷你迪斯科舞廳。每天，她都會(huì)讓這些小鼠在這個(gè)“舞廳”迷離的燈光下“嗨”上一小時(shí)。這些小鼠都是阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）模型小鼠，它們的大腦里都會(huì)產(chǎn)生β淀粉樣蛋白和斑塊。這個(gè)舞池對(duì)于小鼠們來(lái)說(shuō)是新奇事物，它們都會(huì)好奇地四處逡巡。試驗(yàn)結(jié)束之后，Tsai 對(duì)小鼠進(jìn)行了解剖觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每天都下舞池的小鼠，腦內(nèi)的斑塊要明顯比沒(méi)有下舞池的小鼠（只呆在黑暗的環(huán)境里，沒(méi)有接受舞池?zé)艄獾拇碳ぃ┬〉枚唷?/span>

據(jù) Tsai 介紹，她對(duì)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了反復(fù)驗(yàn)證，因?yàn)樗恢辈桓蚁嘈胚@個(gè)結(jié)果。她們課題組的研究方向就是了解這些閃光刺激是否可以清除大腦內(nèi)的β淀粉樣蛋白和斑塊。她們使用的閃光頻率為 40 赫茲，這是專門針對(duì)嚙齒類動(dòng)物的腦電波而設(shè)計(jì)的，它能夠引發(fā)小鼠的生理反應(yīng)，清除β淀粉樣蛋白和斑塊。雖然小鼠試驗(yàn)的結(jié)果非常喜人，但是要在人體上復(fù)制這個(gè)結(jié)果，就比較麻煩了，不過(guò)還是有可能實(shí)現(xiàn)的。Tsai 指出，鑒于這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果如此確鑿，并讓人難以置信，所以她們要花一段時(shí)間來(lái)接受這個(gè)事實(shí)。接下來(lái)，Tsai 等人會(huì)想辦法在人體上重復(fù)這個(gè)可喜的結(jié)果。

盡管科研人員早在一個(gè)世紀(jì)前就發(fā)現(xiàn)了腦電波，但是他們一直都無(wú)法將腦電波與大腦的功能和行為一一對(duì)應(yīng)起來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)，腦電波與睡眠時(shí)的記憶鞏固活動(dòng)密切相關(guān)，也可能與處理感覺(jué)信號(hào)（sensory inputs），甚至是意識(shí)協(xié)調(diào)功能有關(guān)。不過(guò)也不是每個(gè)人都相信腦電波具有這些功能。美國(guó)哥倫比亞大學(xué)（Columbia University in New York City）的神經(jīng)學(xué)家 Michael Shadlen 就認(rèn)為，就目前而言，我們還不清楚腦電波的功能。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，腦電波與阿爾茨海默病和帕金森病（Parkinson’s diseases）等神經(jīng)疾病都有關(guān)系。這也提示我們，有可能利用這些腦電活動(dòng)，而不是藥物，來(lái)治療神經(jīng)疾病，阻止病損出現(xiàn)，甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷。目前已經(jīng)有 20 多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)在嘗試對(duì)人體的腦電波進(jìn)行干預(yù)。他們采用的技術(shù)手段多種多樣，比如有利用閃光的、也有利用聲音的，不過(guò)最常用的方法還是直接對(duì)人體的大腦進(jìn)行電刺激。這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)打算治療的疾病各不相同，這些疾病包括失眠（insomnia）、精神分裂癥（schizophrenia），以及月經(jīng)前焦慮障礙（premenstrual dysphoric disorder）等多種精神疾病。

Tsai 是第一個(gè)在細(xì)胞層面發(fā)現(xiàn)腦電波干預(yù)作用的科研人員。美國(guó)國(guó)家神經(jīng)疾病及中風(fēng)研究院（US National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland）的院長(zhǎng) Walter Koroshetz 表示，Tsai 的工作真的讓他們大吃一驚，這絕對(duì)是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)，值得繼續(xù)深入研究下去。

腦電波的重要功能

德國(guó)心理醫(yī)生 Hans Berger 是一個(gè)非常有爭(zhēng)議的人，他花了大量的時(shí)間去研究心理現(xiàn)象背后的生理機(jī)制，他也是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)腦電波的人。1929 年，Berger 發(fā)表的一篇論文提出，當(dāng)他把電極放到患者的頭骨上時(shí)，就能觀測(cè)到重復(fù)出現(xiàn)的電波。盡管這是世界上第一份腦電波記錄，但是當(dāng)時(shí)并沒(méi)有引起太大的關(guān)注。多年后，Berger 的同事再次驗(yàn)證了腦電波的存在，此時(shí)大家才意識(shí)到，Berger 早就為我們打開(kāi)了一扇觀察人體大腦活動(dòng)的窗戶。

神經(jīng)元細(xì)胞之間的這種電波交流，依靠的就是離子在每一個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外的流動(dòng)。雖然，我們無(wú)法借助腦電波（腦電圖）的電極檢測(cè)到某一個(gè)活化的神經(jīng)元細(xì)胞，但是當(dāng)一大群神經(jīng)元細(xì)胞全都一次次同步興奮起來(lái)時(shí)，我們就能夠看到由一個(gè)一個(gè)波形組成的腦電波了。

在腦電波中，頻率最高就是 gamma 波，其頻率達(dá)到了 25~140 赫茲，人們?cè)诩凶⒁饬r(shí)往往會(huì)出現(xiàn)這種腦電波。而頻率最低的是 delta 波，其頻率僅為 0.5~4 赫茲，往往只有在人們進(jìn)入深度睡眠時(shí)才會(huì)出現(xiàn)這種腦電波。

在任何時(shí)候，只會(huì)出現(xiàn)一種主要的腦電波，但同時(shí)也還會(huì)存在其它次要波。對(duì)于這種現(xiàn)象，科研人員一直沒(méi)弄清其意義，不過(guò)近三十年來(lái)，他們已經(jīng)開(kāi)始找到了一點(diǎn)頭緒了。比如，1994 年，研究人員對(duì)小鼠開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，這些小家伙在睡夢(mèng)中出現(xiàn)的腦電波，就與它們?cè)诎滋鞂W(xué)習(xí)過(guò)的內(nèi)容（當(dāng)時(shí)出現(xiàn)的腦電波）相對(duì)應(yīng)?？蒲腥藛T們認(rèn)為，這種腦電活動(dòng)有助于鞏固記憶。

腦電波似乎還能夠影響意識(shí)感知（conscious perception）。美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）的 Randolph Helfrich 等人發(fā)明了一種控制 gamma 腦電波的非侵入式方法。他們可以使 gamma 腦電波的頻率上調(diào)，或者下調(diào) 40 赫茲左右，這種技術(shù)就是經(jīng)顱交流電刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）。他們用這種技術(shù)對(duì)志愿者進(jìn)行了試驗(yàn)——讓這些志愿者觀看一段影片，里面顯示了不斷移動(dòng)的小點(diǎn)。結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)志愿者的腦電波進(jìn)行調(diào)控，就可以讓一部分志愿者感覺(jué)這些小點(diǎn)在水平移動(dòng)，而另外一部分志愿者看到的則是垂直移動(dòng)的小點(diǎn)。

腦電波還可以幫助我們了解“捆綁問(wèn)題（binding problem）”背后的機(jī)制，即我們的大腦是如何將同時(shí)出現(xiàn)的各種感覺(jué)刺激整理成一套有序感覺(jué)的機(jī)制。腦電波通過(guò)讓對(duì)同一事件產(chǎn)生興奮的神經(jīng)元細(xì)胞的活化速度進(jìn)行同步的方式，來(lái)確保所有的相關(guān)信息都能在準(zhǔn)確的時(shí)間到達(dá)大腦中樞，并接受處理。美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校（University of California, Berkeley）的認(rèn)知神經(jīng)學(xué)家 Robert Knight 認(rèn)為，讓這些刺激信號(hào)協(xié)調(diào)起來(lái)，是人腦產(chǎn)生認(rèn)知的關(guān)鍵，“你不可能讓老天爺來(lái)幫你把這些信息都組織起來(lái)?！?/span>

健康的腦電波

但是，當(dāng)我們患病時(shí)，這些腦電波也會(huì)因?yàn)槭艿礁鞣N疾病的影響而發(fā)生改變。比如帕金森病患者的身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能受損之后，大腦里與運(yùn)動(dòng)控制相關(guān)的區(qū)域往往就會(huì)出現(xiàn) beta 波增多的情況。而在健康人的大腦里，這些 beta 波都是受到抑制的，只有在身體需要運(yùn)動(dòng)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。帕金森病患者大腦里的神經(jīng)元細(xì)胞似乎一直處在同步活化的狀態(tài)中。所以他們的身體變得僵硬，不能自主運(yùn)動(dòng)。英國(guó)牛津大學(xué)（University of Oxford, UK）專門研究帕金斯氏病的 Peter Brown 認(rèn)為，我們目前治療帕金森病的手段，比如左旋多巴（levodopa）和深部大腦刺激療法（deep-brain stimulation），其作用機(jī)制可能都是抑制了 beta 腦電波。

阿爾茨海默病患者則表現(xiàn)為 gamma 腦電波減弱。因此，Tsai 等人在試圖通過(guò)恢復(fù) gamma 腦電波來(lái)治療阿爾茨海默病患者。

Tsai 等人使用的是光遺傳學(xué)技術(shù)（optogenetics）。經(jīng)過(guò)光遺傳學(xué)技術(shù)改造的神經(jīng)元細(xì)胞，可以直接受到閃光刺激的調(diào)控。2009 年，Tsai 與當(dāng)時(shí) MIT 的同事 Christopher Moore 合作，首次證明可以利用這種技術(shù)來(lái)增強(qiáng)小鼠大腦里特定部位的 gamma 腦電波。

Tsai 等人后來(lái)又發(fā)現(xiàn)，對(duì)腦電波進(jìn)行“干擾”還會(huì)引起小鼠體內(nèi)的生物學(xué)反應(yīng)——起初，某些基因的表達(dá)水平發(fā)生了改變；然后，小鼠大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞——神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia）的形態(tài)發(fā)生了變化；最終，這些細(xì)胞被激活，開(kāi)始清理小鼠大腦里的有害物質(zhì)，比如β淀粉樣蛋白。Koroshetz 認(rèn)為，這一神經(jīng)免疫清除作用是一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。它提示我們，在大腦里，像神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞這類免疫細(xì)胞具有非常重要的作用，只不過(guò)我們現(xiàn)在還不太了解它們，也因此它們成為了目前最熱門的一個(gè)研究方向。

如果這一技術(shù)具備治療價(jià)值，那就再好不過(guò)了，因?yàn)檫@是一種相對(duì)無(wú)創(chuàng)的腦電波干預(yù)治療手段。我們已經(jīng)證實(shí)，具有特定頻率的閃光的確可以影響大腦里某些部位的腦電波，鑒于此，有一些科研人員開(kāi)始研究頻閃燈（strobe light）的作用。他們使用年幼的阿爾茨海默病小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，用 LED 閃光燈對(duì)它們進(jìn)行了一個(gè)小時(shí)的照射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小鼠腦內(nèi)游離淀粉樣蛋白的含量開(kāi)始下降。不過(guò)這只是一過(guò)性的，效果維持不到 24 小時(shí)，而且療效主要集中在視覺(jué)中樞部位（visual cortex）。

為了獲得更加持久的效果，科研人員們開(kāi)始每天對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行一個(gè)小時(shí)的照射，連續(xù)“治療”七天，而且這次使用的是年齡稍長(zhǎng)的小鼠，它們腦內(nèi)已經(jīng)開(kāi)始形成淀粉樣斑塊了。整個(gè)療程結(jié)束后 24 小時(shí)進(jìn)行效果觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)鼠大腦內(nèi)視覺(jué)中樞部位的淀粉樣斑塊減少了 67%。科研人員還發(fā)現(xiàn)，這種治療對(duì)降低 tau 蛋白（這也是阿爾茨海默病的標(biāo)志性病理蛋白）同樣有效。

不過(guò)，阿爾茨海默病病理斑塊通常最早會(huì)影響海馬區(qū)域（hippocampus），而不是視覺(jué)中樞部位。因此，Tsai 等人還在想辦法影響海馬部位的腦電波。比如，他們給實(shí)驗(yàn)鼠播放頻率為 40 赫茲的噪音，這似乎可以降低海馬區(qū)淀粉樣蛋白的水平。這也許是因?yàn)楹ｑR區(qū)離聽(tīng)覺(jué)中樞更近的緣故。

Tsai 和他在 MIT 的同事，神經(jīng)學(xué)家 Ed Boyden 在美國(guó)坎布里奇成立了一家公司，公司名為 Cognito 治療公司（Cognito Therapeutics in Cambridge），以進(jìn)一步驗(yàn)證他們的腦電波治療技術(shù)對(duì)人類患者的功效。2017 年，他們首先進(jìn)行了安全性測(cè)試，并開(kāi)發(fā)了一種閃光眼鏡來(lái)對(duì) 12 名阿爾茨海默病患者進(jìn)行了試驗(yàn)。

需要注意的是，阿爾茨海默病小鼠模型并不是一個(gè)非常完美的動(dòng)物模型，很多在小鼠試驗(yàn)中效果非常好的藥物和治療方法，用到人類阿爾茨海默病患者身上就完全不起效果了。曾于 2002 年至 2015 年間任職美國(guó)國(guó)家精神健康研究院（US National Institute of Mental Health in Bethesda, Maryland）院長(zhǎng)的神經(jīng)學(xué)家、心理醫(yī)生 Thomas Insel 表示，他過(guò)去常常跟人說(shuō)，如果你想要患上阿爾茨海默病，那你最好是一只小鼠。

也有一些科研人員在研究如何利用腦電波來(lái)治療阿爾茨海默病。美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院（Harvard Medical School in Boston, Massachusetts）的 Emiliano Santarnecchi 表示，他們認(rèn)為 Tsai 的研究非常棒。他們的科研團(tuán)隊(duì)也開(kāi)始使用 tACS 技術(shù)來(lái)刺激大腦，想看看是否會(huì)取得比閃光更好的治療效果。這種技術(shù)可以對(duì)大腦中的特定區(qū)域進(jìn)行更有針對(duì)性的刺激，所以 Santarnecchi 等人想看看是否對(duì)治療阿爾茨海默病也有效果。

Santarnecchi 的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì) 10 名阿爾茨海默病患者進(jìn)行了初期的臨床實(shí)驗(yàn)，每天對(duì)這些患者進(jìn)行 tACS 刺激一小時(shí)，連續(xù)治療兩周。接下來(lái)，他們將與 Boyden 和 Tsai 合作，尋找患者腦中神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞活化的信號(hào)，同時(shí)觀測(cè) tau 蛋白的水平。這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都將與今年末公布。

Knight 認(rèn)為，Tsai 的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)清楚地證明了腦電波對(duì)細(xì)胞代謝是有影響的，但是目前還不清楚在人體內(nèi)是否同樣有效。不過(guò)他相信，最終會(huì)有答案的。

這些實(shí)驗(yàn)也是有風(fēng)險(xiǎn)的。比如，美國(guó)斯坦福大學(xué)（Stanford University in California）的神經(jīng)學(xué)家 Dora Hermes 就提醒，gamma 腦電波非常容易誘使光敏性癲癇患者（photosensitive epilepsy）癲癇發(fā)作（seizures）。Hermes 提到了一個(gè)非常著名的案例，有一部日本動(dòng)畫(huà)片里有紅藍(lán)閃光，結(jié)果導(dǎo)致觀看者發(fā)作了癲癇。觀看這部動(dòng)畫(huà)片的當(dāng)天，急診量暴增了 700 多。

治療大腦

無(wú)論如何，我們已經(jīng)知道，利用神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)是可以治療神經(jīng)疾病的，而且大家對(duì)這方面的興趣明顯已經(jīng)超過(guò)了對(duì)藥物的興趣。Insel 表示，有確切證據(jù)顯示，改變神經(jīng)回路的活性，就可以改善帕金森病、慢性疼痛、強(qiáng)迫癥（obsessive–compulsive disorder）和抑郁癥（depression）等患者的癥狀。這非常重要，因?yàn)槠駷橹?，用于治療神?jīng)疾病的藥物都缺乏特異性。Koroshetz 還補(bǔ)充，科研資助機(jī)構(gòu)也非常傾向于開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)的、能夠迅速應(yīng)用于臨床的新型治療手段。

據(jù) Boyden 介紹，自從他們的小鼠研究論文發(fā)表之后，就收到了潮水般的郵件，大量的科研人員都希望利用 Boyden 等人的技術(shù)來(lái)治療其它疾病。但是這項(xiàng)技術(shù)還有很多細(xì)節(jié)需要改進(jìn)。Boyden 表示，他們需要繼續(xù)研究，以找出最有效的、無(wú)創(chuàng)性的方法，來(lái)對(duì)大腦的不同部位進(jìn)行腦電波干預(yù)。最簡(jiǎn)單的一種方法就是腦電神經(jīng)反饋（neurofeedback），這種技術(shù)在治療焦慮癥（anxiety）、抑郁癥和多動(dòng)癥（attention-deficit hyperactivity disorder）等疾病中都已經(jīng)表現(xiàn)出非常不錯(cuò)的治療效果了?；颊邆儠?huì)根據(jù)以視覺(jué)或聽(tīng)覺(jué)信號(hào)展示的、自己的腦電波監(jiān)測(cè)結(jié)果，來(lái)調(diào)整自己的腦電波。

美國(guó)西北大學(xué)（Northwesern University in Chicago, Illinois）的神經(jīng)學(xué)家 Phyllis Zee 等人用“粉紅噪音”在健康的老年人睡覺(jué)時(shí)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種聲音刺激能夠引發(fā)與深度睡眠有關(guān)的 delta 波。我們知道，隨著人年齡的增長(zhǎng)，深度睡眠會(huì)越來(lái)越少，因此，記憶力也會(huì)越來(lái)越差。

Zee 等人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，聲音刺激還可以增強(qiáng)腦電波慢波（slow waves）的幅度，在記憶實(shí)驗(yàn)（在前一天學(xué)習(xí)一些詞匯，然后第二天檢查，看看還能記住多少）中還發(fā)現(xiàn)，這種方法能夠提升 25~30% 的記憶力。目前 Zee 等人正在開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)，以了解長(zhǎng)期的聲音刺激是否對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙患者有所幫助。

雖然這些腦電波干預(yù)技術(shù)相對(duì)比較安全，但是也有其局限性。比如，神經(jīng)反饋技術(shù)很容易讓患者掌握，但是起效比較慢，而且療效也不持久。用磁場(chǎng)或者聲音刺激的技術(shù)，則又很難對(duì)大腦中的特定部位進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。Knight 指出，目前這種顱外刺激技術(shù)還不太成熟。很多技術(shù)還都是開(kāi)放式的（open loop），即不能利用腦電圖實(shí)時(shí)了解干預(yù)的結(jié)果。閉環(huán)式（Closed loop）的技術(shù)才更有實(shí)際意義。比如 Zee 等人的工作就非常好。Knight 認(rèn)為這個(gè)研究領(lǐng)域已經(jīng)到達(dá)了一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)刻，正在吸引越來(lái)越多的人，開(kāi)展更有意義的研究工作。”

除了在臨床治療領(lǐng)域的應(yīng)用之外，腦電波干預(yù)技術(shù)還將徹底拓寬腦電波研究領(lǐng)域，幫助我們了解腦電波與行為的關(guān)系，幫助我們了解大腦活動(dòng)的機(jī)制等。

Shadlen 認(rèn)為，腦電波與人體行為和意識(shí)都有關(guān)系。但是到目前為止，他還不能肯定，腦電波與人體行為和意識(shí)都有直接的關(guān)系。很多時(shí)候，人們都認(rèn)為這是“神器的咒語(yǔ)”。

Shadlen 完全相信，這些大腦內(nèi)的電活動(dòng)就是大腦在工作的重要信號(hào)。但要是因?yàn)槲覀兏蓴_了這些電波，引起了一些意識(shí)上的改變，就說(shuō)這些電波有什么意義，這還需要商榷。不論腦電波有何作用，Tsai 等人最希望做的工作就是利用腦電波來(lái)治療人體疾病。Cognito 治療公司已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，可以開(kāi)展更大規(guī)模的第二階段臨床實(shí)驗(yàn)，了解對(duì)阿爾茨海默病的治療作用。同時(shí)，她們也在研究腦電波干預(yù)之后的下游生物學(xué)效應(yīng)，以及如何在無(wú)創(chuàng)的前提下，更好地針對(duì)海馬區(qū)進(jìn)行腦電波干預(yù)。

對(duì) Tsai 而言，開(kāi)展這項(xiàng)研究工作完全是她個(gè)人的意愿。因?yàn)轲B(yǎng)育了她的祖母不幸患上了癡呆癥。Tsai 表示，祖母患病之后的那副面容一直印在她的腦海里，這個(gè)疾病也是我們這個(gè)時(shí)代面臨的一大挑戰(zhàn)，她將為此竭盡全力。

原文檢索：Helen Thomson. (2018) WAVE THERAPY. Nature, 555: 20-22.

Eason/ 編譯

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