|
人體內(nèi)的腫瘤就像一座戰(zhàn)爭中的城市，充斥著癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管、信號分子和周圍組織。對這些參與者的簡單普查將提供一些關(guān)于它們之間發(fā)生戰(zhàn)斗的基本信息，但不會(huì)揭示它們在戰(zhàn)斗中采取的戰(zhàn)略或空間排列。 在一項(xiàng)新的研究中，來自美國布羅德研究員、麻省理工學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院和布萊根婦女醫(yī)院的研究人員對采取的這種空間排列有了新的認(rèn)識。他們發(fā)現(xiàn)，一些人類結(jié)直腸腫瘤中的免疫細(xì)胞聚集在一起，就像士兵在編隊(duì)時(shí)的動(dòng)員。通過使用單細(xì)胞分析和成像技術(shù)的獨(dú)特組合，以及新開發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法，他們發(fā)現(xiàn)了以前在腫瘤中沒有觀察到的細(xì)胞空間排列水平。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年9月2日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer”。 這些研究結(jié)果指出在某些類型的結(jié)直腸腫瘤中，相互作用的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)（或者說中樞）往往更容易被免疫系統(tǒng)“看到”。這表明含有這種免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的結(jié)腸癌可能更有可能對刺激免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞的抗癌藥物（稱為免疫療法）產(chǎn)生反應(yīng)。這項(xiàng)研究可能闡明了如何使其他腫瘤對這類治療更有反應(yīng)。 論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院教授Nir Hacohen說，“通過分析結(jié)直腸腫瘤中每個(gè)細(xì)胞的活動(dòng)，我們能夠傾聽細(xì)胞之間的對話，并辨別出我們以前看不到的細(xì)胞空間排列或者說結(jié)構(gòu)?！逼渌恼撐墓餐ㄓ嵶髡呤枪疳t(yī)學(xué)院副教授Ana Anderson、布羅德研究所核心成員Aviv Regev、布羅德研究所卡拉曼細(xì)胞觀察臺(tái)單細(xì)胞基因組學(xué)高級主任Orit Rozenblatt-Rosen。 具有不同免疫反應(yīng)的腫瘤 在遺傳和分子水平上，結(jié)直腸癌可以分為兩種類型。錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MMRd）的結(jié)直腸腫瘤不能正確修復(fù)細(xì)胞分裂時(shí)發(fā)生的DNA錯(cuò)誤，導(dǎo)致癌細(xì)胞突變的積累。這類腫瘤往往對新的免疫療法有反應(yīng)。另一方面，錯(cuò)配修復(fù)能力強(qiáng)（MMRp）的結(jié)直腸腫瘤不會(huì)積累那么多的突變，對現(xiàn)有免疫療法的反應(yīng)也不理想。 論文共同第一作者、Regev實(shí)驗(yàn)室和Hacohen實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Karin Pelka、Matan Hofree和Jonathan Chen希望探究MMRd和MMRp結(jié)直腸腫瘤中免疫細(xì)胞功能的差異。他們從尚未接受任何治療的患者身上收集了34個(gè)MMRd結(jié)直腸腫瘤和29個(gè)MMRp結(jié)直腸腫瘤。利用布羅德研究所的云計(jì)算能力，他們分析了來自這些腫瘤的近40萬個(gè)細(xì)胞，使用單細(xì)胞RNA測序?qū)ζ溥M(jìn)行分析，這使他們能夠確定哪些基因在每個(gè)細(xì)胞中表達(dá)。 Anderson說，“像腫瘤這樣的復(fù)雜系統(tǒng)需要一個(gè)由具有不同專業(yè)知識的研究員組成的團(tuán)隊(duì)來承擔(dān)研究其細(xì)胞空間排列所面臨的挑戰(zhàn)。與多個(gè)機(jī)構(gòu)的協(xié)作團(tuán)隊(duì)合作，是我們能夠進(jìn)行這項(xiàng)獨(dú)特的研究，并對免疫細(xì)胞在腫瘤中的空間排列方式達(dá)成新的看法?！?/p>
在此之前，科學(xué)家們已經(jīng)使用這類數(shù)據(jù)將細(xì)胞聚類為不同的類別，然后描述每種細(xì)胞類別的基因表達(dá)模式。然而，Hacohen、Regev、Pelka、Hofree和Chen開發(fā)了一套新的數(shù)據(jù)分析方法，以研究更細(xì)微的基因活性程序，以及不同細(xì)胞中的程序如何相互連接和協(xié)調(diào)。 利用這些新的分析工具，這些作者發(fā)現(xiàn)特定的基因程序和細(xì)胞類型只存在于MMRd結(jié)直腸腫瘤中，而MMRd結(jié)直腸腫瘤對免疫療法的反應(yīng)更強(qiáng)烈。此外，只有部分的MMRD結(jié)直腸腫瘤顯示出與抗腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞活性和基因程序。 免疫活動(dòng)中樞 這些作者隨后尋找在不同類型的細(xì)胞中相互協(xié)調(diào)的基因程序---當(dāng)一個(gè)基因程序的表達(dá)上升或下降時(shí)，另一個(gè)基因程序也會(huì)協(xié)同變化。Pelka說，“我們意識到，了解結(jié)直腸腫瘤的各個(gè)部分和細(xì)胞類型并不能告訴我們整個(gè)故事。我們需要了解每個(gè)細(xì)胞在做什么，以及這些細(xì)胞是如何相互協(xié)作的?！?/p> 該分析顯示，惡性腫瘤細(xì)胞和兩種類型的免疫細(xì)胞——T細(xì)胞和髓樣細(xì)胞（myeloid cell）可能在相互作用，并開啟了特定的基因程序。為了了解開啟這些基因程序的細(xì)胞在腫瘤內(nèi)是如何在空間中排列的，這些作者在顯微鏡下分析了患者的腫瘤樣本，重點(diǎn)關(guān)注開啟這些基因程序的T細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用。這使他們能夠?qū)Ｗ⒂谏钊肽[瘤內(nèi)部的免疫細(xì)胞集群中樞。Regev說，“觀察不同細(xì)胞類型中的共同變化程序?yàn)檫@個(gè)復(fù)雜的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)提供了一個(gè)全新的視角?！?/p> 這些作者還注意到，與MMRp結(jié)直腸腫瘤相比，MMRd結(jié)直腸腫瘤（對免疫療法反應(yīng)更好）中的免疫細(xì)胞集群中樞出現(xiàn)率更高。他們假設(shè)，這些集群中樞可能參與了結(jié)直腸腫瘤對治療的反應(yīng)。 Hofree說，“令人震驚的是，我們用計(jì)算分析預(yù)測的一些最強(qiáng)的相互作用信號是實(shí)際上可以觀察到的空間排列的免疫細(xì)胞樞紐?！?/p> Chen說，“事實(shí)證明，這些腫瘤中的免疫細(xì)胞是極具空間排列的，而不是分散在各處。特別是當(dāng)我們觀察MMRd結(jié)直腸腫瘤時(shí)，這些清晰的結(jié)構(gòu)包含了活躍的免疫細(xì)胞?！?/p> 這些作者如今正計(jì)劃進(jìn)行研究，使用相同的方法來跟蹤結(jié)直腸腫瘤中的免疫細(xì)胞如何在免疫療法治療期間改變它們的基因表達(dá)模式和彼此之間的交流。Rozenblatt-Rosen說，“我們希望這項(xiàng)研究為未來研究提供一個(gè)框架，以探究癌癥中的細(xì)胞空間排列。” 參考資料： |
|
|
