免疫療法的出現(xiàn)，改變了癌癥治療格局。然而，大多數(shù)結(jié)直腸癌對(duì)免疫療法不敏感。一項(xiàng)最新研究顯示，導(dǎo)致結(jié)直腸癌對(duì)免疫療耐藥的機(jī)制之一可能是其腫瘤微環(huán)境中積累的高濃度氨。

近日，密歇根大學(xué)安娜堡分校的研究人員在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Microenvironmental ammonia enhances T cell exhaustion in colorectal cancer 的研究論文。

氨最初是如何在結(jié)直腸腫瘤中積聚的呢？實(shí)際上，大多數(shù)氨是由于腸道中的微生物產(chǎn)生的，而氨的水平則是由微生物產(chǎn)生和人體細(xì)胞分解來(lái)實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡。這項(xiàng)最新研究顯示，氨在結(jié)直腸癌腫瘤微環(huán)境中積聚并不是因?yàn)榘钡漠a(chǎn)量增加了，而是因?yàn)槟[瘤是去了對(duì)氨的解毒能力，對(duì)氨的分解減少，導(dǎo)致氨的積聚。

高水平的氨會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞代謝重編程，增加T細(xì)胞耗竭，減少T細(xì)胞增殖。對(duì)結(jié)直腸癌患者的研究顯示，他們的血清氨水平升高，而且這與T細(xì)胞反應(yīng)改變、不良結(jié)局和免疫檢查點(diǎn)阻斷療法無(wú)效相關(guān)。

有許多因素導(dǎo)致腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性，但很少有治療干預(yù)措施可以重新激活對(duì)免疫療法的敏感性。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試加強(qiáng)對(duì)氨的清除以重新激活T細(xì)胞，他們選擇使用L-鳥(niǎo)氨酸（L-Ornithine），L-鳥(niǎo)氨酸在臨床上用于治療高血氨癥，通過(guò)刺激尿素循環(huán)和谷氨酰胺合成來(lái)清除氨。

結(jié)果顯示，加強(qiáng)氨的清除可以重新激活T細(xì)胞，減少腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)腫瘤小鼠模型的生存期。此外，降低腫瘤微環(huán)境中的氨還可以增強(qiáng)抗PD-L1單抗的功效。這些發(fā)現(xiàn)表明，加強(qiáng)氨的清除可以重新激活T細(xì)胞，是一種增強(qiáng)免疫療法效果的新方法。

這項(xiàng)研究提出了一種相對(duì)安全的、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的方法來(lái)降低氨的水平，從而幫助免疫療法更有效地治療癌癥。這也為治療癌癥和重新激活免疫系統(tǒng)提供了潛在的新方法。

研究團(tuán)隊(duì)表示，氨的積累可能不僅局限于結(jié)直腸腫瘤。只有大約20-30%的癌癥患者對(duì)免疫療法敏感，這意味著超過(guò)70%的癌癥患者無(wú)法從免疫療法中獲益。而這項(xiàng)研究可能為解釋其他癌癥的免疫療法耐藥性打開(kāi)了大門(mén)。