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巨噬細胞（Macrophages）作為一類廣泛分布于機體各大組織的固有免疫細胞，具有高度可塑性和異質(zhì)性，能夠在局部微環(huán)境影響下分化成不同表型的亞細胞型，發(fā)揮不同功能。 巨噬細胞對機體而言十分重要，尤其在抵御病原體入侵和維持免疫穩(wěn)態(tài)方面起著核心作用。幾乎每一種人類疾病都涉及到它，因此近年來，巨噬細胞成為了生命科學和醫(yī)學領域的研究熱點。 今天，咱們就來詳細了解一下這個細胞中的“百變星君”。 巨噬細胞的發(fā)現(xiàn)與起源 1. 巨噬細胞的發(fā)現(xiàn) 一百多年前，俄國生物學家élie Metchnikoff觀察到血液中的某些白細胞可在炎癥局部聚集，推測這些細胞具有攻擊并殺滅病原體的作用，建議將其命名為巨噬細胞，并在此基礎上逐步形成了細胞免疫學說。為此Metchnikoff與提出體液免疫學說的德國科學家Paul Ehrlich分享了1908年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎。 2. 巨噬細胞的起源 而關于巨噬細胞起源，它曾一度被歸為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（Reticuloendothelial system，RES）的一部分，后來研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細胞與巨噬細胞有許多不同之處，內(nèi)皮細胞不具吞噬能力，二者在細胞形態(tài)結(jié)構上也不相同。 1968年Ralph van Furth和Zanvil Cohn提出巨噬細胞主要來源于血液單核細胞，建立了單核吞噬細胞系統(tǒng)（Mononuclear phagocyte system, MPS）。在MPS理論中，巨噬細胞被視為終末分化的血液單核吞噬細胞，即巨噬細胞起源于骨髓中的造血干細胞，后發(fā)展成血液循環(huán)的單核細胞，最終遷移到組織分化為巨噬細胞。 近年來隨著譜系示蹤技術的發(fā)展，在小鼠研究模型中發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞及其他一些組織定居巨噬細胞起源于胚胎發(fā)育過程中卵黃囊和胎肝。 根據(jù)Hoeffel等人的研究，在小鼠胚胎7.5天（E7.5）卵黃囊血島中產(chǎn)生第一波紅系-髓系前體細胞（eythro-myeloid precursors，EMPs），隨后EMPs不經(jīng)過單核細胞中間體可直接分化為卵黃囊巨噬細胞（或為原始祖細胞），其通過血液運輸定植于胚胎組織中發(fā)育成表型成熟的巨噬細胞。 卵黃囊生血內(nèi)皮在E8.25-E8.5產(chǎn)生第二波EMPs。卵黃囊生血內(nèi)皮產(chǎn)生的EMPs以及主動脈-性腺-中腎（Aorta-gonad-mesonephros，AGM）區(qū)域中產(chǎn)生的胚胎造血干細胞（Hematopoietic stem cells，HSCs）隨后遷移至胎肝，在胎肝增殖并分化為多種譜系的細胞，包括單核細胞。胎肝單核細胞隨血液運輸定植于腦組織以外的其他組織發(fā)育為組織定居巨噬細胞，部分（如Langerhans細胞）或完全（如肺泡巨噬細胞和肝臟Kupffer細胞）取代卵黃囊來源的巨噬細胞。 2020年劉兵、蘭雨、Ginhoux研究組合作通過單細胞轉(zhuǎn)錄組測序研究人類巨噬細胞的胚胎起源與特化，發(fā)現(xiàn)卵黃囊來源的巨噬細胞發(fā)育路徑與既往小鼠中的發(fā)現(xiàn)高度相似。 圖1 小鼠胚胎組織定居巨噬細胞起源 （引自Immunity.2015;42(4):665-678.） 巨噬細胞的分類與功能 巨噬細胞廣泛分布于各種組織，既有胚胎來源的也有成年來源的。根據(jù)組織定位和功能，可以將巨噬細胞分為小膠質(zhì)細胞、肝臟Kupffer細胞、肺泡巨噬細胞、腎臟系膜細胞、破骨細胞、脾臟紅髓巨噬細胞、脂肪組織相關巨噬細胞等等。 這些處于不同組織微環(huán)境中的巨噬細胞具有不同的表型和功能。它們除了執(zhí)行吞噬和免疫防疫功能外，也參與組織重塑和維持組織穩(wěn)態(tài)。此外，它們可能在不同的組織中執(zhí)行特定的功能，例如小膠質(zhì)細胞在腦組織中發(fā)揮免疫監(jiān)視、清除死亡神經(jīng)元、突觸重塑的功能，破骨細胞從骨基質(zhì)中吸收有機物和礦物質(zhì)，脾臟中的紅髓巨噬細胞能清除衰老的紅細胞、調(diào)節(jié)鐵代謝...... 巨噬細胞的極化 巨噬細胞在不同微環(huán)境和刺激因子的作用下可以向不同的方向極化。根據(jù)活化狀態(tài)、功能及分泌細胞因子的不同，巨噬細胞主要可分為經(jīng)典活化的M1型巨噬細胞（促炎）和選擇性活化的M2 型巨噬細胞（抗炎）。 M1型巨噬細胞可以由IFN-γ、LPS或GM-CSF誘導，高表達MHC II類分子和共刺激分子CD80、CD86，上調(diào)表達誘導型一氧化氮合酶（iNOS），產(chǎn)生大量的促炎細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α，同時會產(chǎn)生趨化因子CCL2、CCL3、CCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL11、CXCL16，一氧化氮（NO）和活性氧物質(zhì)（ROS）。通過釋放這些炎性介質(zhì)，M1細胞可以促進炎癥反應，殺傷胞內(nèi)感染的病原體，抗腫瘤。 M2型巨噬細胞由IL-4、IL-13、真菌和寄生蟲感染、免疫復合物、IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素等誘導，高表達CD163、CD206、CD200R、CD209、CD301、Arginase-1，產(chǎn)生抗炎細胞因子如IL-10、TGF-β，參與免疫調(diào)節(jié)、組織重構和再生、傷口愈合、血管生成、促進腫瘤進展。M2型巨噬細胞可進一步細分為M2a、M2b、M2c、M2d四種亞型。M2a由IL-4、IL-13或真菌和寄生蟲感染誘導，M2b由免疫復合物和LPS誘導，M2c由IL-10、TGF-β、糖皮質(zhì)激素誘導，M2b可由IL-6和腺苷誘導。 簡單總結(jié)一下就是這樣的： （源自Proteintech，點擊圖片查看大圖） 巨噬細胞與疾病 巨噬細胞作為固有免疫中的重要細胞組分，能對入侵病原體做出反應，吞噬和消化病原體，也可以參與清除受損、衰老的細胞，通過抗原提呈參與激發(fā)適應性免疫。但是巨噬細胞除了在對抗疾病中發(fā)揮作用外，也與慢性疾病（包括動脈粥樣硬化、哮喘、炎癥性腸病、關節(jié)炎）、自身免疫性疾病（包括包括類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化）、纖維化、糖尿病、腫瘤的發(fā)生和進展相關。 脂肪組織相關巨噬細胞（Adipose tissue macrophages，ATMs）在肥胖狀態(tài)下發(fā)生促炎激活和積聚，這一轉(zhuǎn)變與胰島素抵抗相關。腫瘤相關巨噬細胞 ( Tumor-associated macrophages, TAMs）是腫瘤組織中主要的免疫細胞，研究發(fā)現(xiàn)TAMs在促進腫瘤進展中起著至關重要的作用，包括促進腫瘤生長、形成免疫抑制微環(huán)境、促進轉(zhuǎn)移、促進腫瘤血管生成。靶向TAMs的腫瘤免疫療法備受矚目，為腫瘤治療提供了新的希望。 常見巨噬細胞標記物 為研究巨噬細胞，通常采用一些表型標記物來區(qū)分巨噬細胞和其他免疫細胞。小鼠巨噬細胞表達CD11b，F(xiàn)4/80，CSF-1R/CD115, 人巨噬細胞表達CD68，CD11b，CD14，CD16，CD163，CD312，CSF-1R/CD115。 1. 常用M1和M2巨噬細胞標記物： （點擊圖片查看大圖） 2. 不同組織中巨噬細胞及標記物： （點擊圖片查看大圖） 巨噬細胞標記物抗體推薦 作為專業(yè)抗體生產(chǎn)商，Proteintech針對以上大部分巨噬細胞標記物均開發(fā)出了質(zhì)量可靠的抗體產(chǎn)品，可用于科研工作中巨噬細胞標記物檢測實驗。這里小P將抗體信息分享給大家，希望對您的工作能有所幫助！ 1,巨噬細胞標記物流式抗體（Human） （點擊圖片查看大圖） 2,巨噬細胞標記物流式抗體（Mouse） （點擊圖片查看大圖） 3,巨噬細胞標記物常規(guī)抗體 （點擊圖片查看大圖） 主要參考文獻 1. van Furth R, Cohn ZA. The origin and kinetics of mononuclear phagocytes. J Exp Med. 1968;128(3):415-435. doi:10.1084/jem.128.3.415 2. Davies LC, Jenkins SJ, Allen JE, Taylor PR. Tissue-resident macrophages. Nat Immunol. 2013;14(10):986-995. doi:10.1038/ni.2705 3. Hoeffel G, Chen J, Lavin Y, et al. C-Myb(+) erythro-myeloid progenitor-derived fetal monocytes give rise to adult tissue-resident macrophages. Immunity. 2015;42(4):665-678. doi:10.1016/j.immuni.2015.03.011 4. Ginhoux F, Guilliams M. Tissue-Resident Macrophage Ontogeny and Homeostasis. Immunity. 2016;44(3):439-449. doi:10.1016/j.immuni.2016.02.024 5. Bian Z, Gong Y, Huang T, et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature. 2020;582(7813):571-576. doi:10.1038/s41586-020-2316-7 6. Wynn TA, Chawla A, Pollard JW. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013;496(7446):445-455. doi:10.1038/nature12034 7. Li Q, Barres BA. Microglia and macrophages in brain homeostasis and disease. Nat Rev Immunol. 2018;18(4):225-242. doi:10.1038/nri.2017.125 8. Benoit M, Desnues B, Mege JL. Macrophage polarization in bacterial infections. J Immunol. 2008;181(6):3733-3739. doi:10.4049/jimmunol.181.6.3733 9. Duan Z, Luo Y. Targeting macrophages in cancer immunotherapy. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):127. Published 2021 Mar 26. doi:10.1038/s41392-021-00506-6 |
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