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本期專家：商慧芳博士 主任醫(yī)師，教授 四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 副主任 1 患者故事 看不見的“命運之手” 文 | 曹蓓 小明從9歲起，身體與一只“看不見的手”開始了一場漫長的斗爭。 最初，小明的生長發(fā)育十分正常；9歲時，他發(fā)現(xiàn)無論是走或坐，右腳都有點不自主地向內(nèi)翻轉(zhuǎn)、扭轉(zhuǎn)，而且越來越嚴(yán)重。1年后，他開始出現(xiàn)軀干側(cè)彎的癥狀，走起來很別扭；再后來，他的脖子也開始無法控制地扭轉(zhuǎn)。 軀干和脖子的扭曲，讓他走路時無法正視前方、上課時無法正視黑板。小明仿佛成了被惡作劇的提線木偶，有一只“手”在肆意牽拉著“提線”，總是往其他方向拽著他的肢體、軀干、脖子，給他的日常生活造成了極大困擾，獨自去學(xué)校都很艱難。上課時，小明不得不用手扶著頭，用力強行把頭“掰”正，疲憊不堪，脖子還非常疼。 小明一家一直在積極求醫(yī)。從9歲右腳異常起，父母就帶著小明在當(dāng)?shù)氐目h醫(yī)院和市醫(yī)院反復(fù)就診于兒科、骨科和神經(jīng)科，醫(yī)生給小明做了X光、CT以及基本的血常規(guī)、生化等檢查，結(jié)果未能診斷出任何病癥，一家人只能看著小明的病情不停加重。 我們見到小明時，他已被那只“手”折磨得痛苦不堪。盡管他還能行走，但整個身體從脖子到軀干，都在扭曲著，無法直起腰來，右膝關(guān)節(jié)也無法伸直。他的話不多，而父母的臉上寫滿了疲憊，那種對孩子的未來既茫然、又抱有一線希望的心情，正和許多來這里求醫(yī)的病人一樣。 根據(jù)小明的這種軀干和肢體扭轉(zhuǎn)痙攣的姿勢異常，我們考慮可能是肌張力障礙，同時根據(jù)累及的部位，考慮小明為全身型肌張力障礙。在為小明做了血常規(guī)、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺素及抗體、肝腎功能、免疫全套抗體及補體、頭顱核磁共振等一系列檢查后，排除了一些其他疾病導(dǎo)致繼發(fā)性肌張力障礙的可能，最后通過基因診斷，確診小明為DYT1型肌張力障礙。 針對這種亞型的藥物治療效果有限，最好的辦法是做腦深部電刺激術(shù)，即DBS手術(shù)——將電極植入腦內(nèi)，刺激器在胸前，用連接線將兩者連接。但這個手術(shù)價格昂貴，小明一家本就經(jīng)濟困難，多年來四處求醫(yī)，更為貧困，無力承擔(dān)費用。在我們的積極奔走溝通下，由企業(yè)和華西醫(yī)院共同為小明提供了公益資助，讓他順利接受了手術(shù)。 術(shù)后小明恢復(fù)得很好，得以重返校園，可以和其他小伙伴一樣開心地求學(xué)、成長。 小明與父母的基因檢測結(jié)果摘要
基因檢測結(jié)果解讀： DYT1型肌張力障礙是常染色體顯性遺傳病。小明的致病變異是TOR1A基因5號外顯子區(qū)域3個堿基的缺失(c.904_906delGAG)，來源于他的父親，但其父并未發(fā)病。 檢測還發(fā)現(xiàn)，小明父親在位于另一條染色體上的TOR1A等位基因4號外顯子區(qū)域存在一個單核苷酸變異(c.646G>C)，導(dǎo)致第216位的氨基酸從野生型天冬氨酸(D)變異為組氨酸(H)。 c.904_906delGAG是DYT1型肌張力障礙最常見的致病變異類型，但外顯率僅為30%。有研究報道，當(dāng)c.646G>C與c.904_906delGAG同時存在于TOR1A的兩個等位基因時，前者會進(jìn)一步減少后者的外顯，形成保護效應(yīng) [13]。這可能是小明發(fā)病，但父親不發(fā)病的原因。 小明9歲才發(fā)病，而另一位寶寶出生不久就開始出現(xiàn)了異常，求診的路也比小明更加曲折。 大寶出生后的第一個月，媽媽發(fā)現(xiàn)他睡眠有點多，平均一天睡16-18小時。（編者注：新生兒專家指出，以上睡眠時間對這一階段的嬰兒來講其實屬于正常范圍。） 此后的每個月，媽媽都帶孩子先做兒保、再看神經(jīng)科醫(yī)生，但醫(yī)生們都說孩子沒問題，反倒是家長自行檢查，發(fā)現(xiàn)孩子有腳部過于僵硬、肌張力過高的情況，懷疑是腦癱。 值得肯定的是，雖然醫(yī)生一再表示家長不必多慮，這位媽媽卻一直很重視孩子的健康問題。在找到我們之前，這位媽媽帶著大寶開始了漫長的求醫(yī)、檢查的過程。 大寶半歲時，媽媽帶他去了臨省的知名兒童醫(yī)院做評估，發(fā)現(xiàn)孩子在坐、爬等方面的發(fā)育確實落后；做系統(tǒng)康復(fù)訓(xùn)練時，媽媽又發(fā)現(xiàn)，這種康復(fù)治療好像對他沒什么用。兩個月后，媽媽帶他又去了北京，一位兒科專家在詳細(xì)檢查后告訴家長：孩子絕對不是腦癱，只是運動發(fā)育有點落后，堅持在家做做運動即可。 但很快大寶媽媽就發(fā)現(xiàn)，孩子倒是會坐了，但坐不了多久就會往后倒；該站的時候也會站了，可卻是踮著腳尖站的；1歲多的時候也會走了，可好像一點都控制不了自己的身體，平衡差，特別容易摔倒。 此后從孩子1歲到4歲，一家人輾轉(zhuǎn)成都、北京、天津，幾乎可以說針對能懷疑的所有病因都給孩子進(jìn)行了檢查，排除了代謝病的可能性，所有的結(jié)果都顯示沒問題。一家人慢慢接受了孩子應(yīng)該就是腦損傷的事實，只是由于大腦結(jié)構(gòu)太復(fù)雜，沒有檢查出來。同時，媽媽一直堅持給孩子做康復(fù)治療，時好時壞，孩子的情況還是越來越嚴(yán)重，一直都不能去幼兒園。 無數(shù)個夜里，媽媽都在想，我能接受孩子患病，但能不能告訴我，寶寶究竟患的是什么病？是什么原因?qū)е滤@樣的癥狀？孩子還會不會有別的問題？ 面對一次次說孩子“就是腦癱”、“沒別的問題”的聲音，這位媽媽始終沒有放棄追尋正確答案。在大寶4歲3個月時，媽媽帶著他來到了華西醫(yī)院。雖然看得出她內(nèi)心的焦慮，她卻保持著充分的鎮(zhèn)定，清晰地描述了寶寶出生以來的所有癥狀和求醫(yī)過程，這一點對我們接下來的準(zhǔn)確診療十分重要，真的要為這樣一位執(zhí)著又理性、細(xì)心的媽媽點贊！ 大寶的情況卻不容樂觀。他有些木訥，表情較少，話也少，獨立直坐都很困難，行走很容易跌倒。我們?yōu)榇髮氉隽艘幌盗袡z查，包括血常規(guī)、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺素及抗體、肝腎功能、免疫全套抗體及補體、頭顱核磁共振等，最后通過基因檢測，大寶正式確診患有多巴胺反應(yīng)性肌張力障礙（DRD）。 找到了病因，治療方案就明確了，主要服用多巴絲肼片（美多芭），一次1/8片，一天2次。治療后，大寶各方面都開始好轉(zhuǎn)：走路變得穩(wěn)當(dāng)了，站立行走都越來越順暢。僅兩個月后，大寶就能上幼兒園啦！ 大寶還有一個弟弟小寶，確診時，小寶才4個月，當(dāng)時沒有發(fā)現(xiàn)異常?？紤]到DRD是遺傳病，我們也對小寶做了基因檢測，發(fā)現(xiàn)小寶攜帶和大寶一樣的致病變異。在小寶8個月時，經(jīng)檢測確定他有肌張力增高及相關(guān)癥狀，開始服用美多芭，以后各項運動指標(biāo)都很正常，小寶的成長非常好，比大寶在癥狀控制上也要好。 大寶與小寶的基因檢測結(jié)果摘要
肌張力障礙的早發(fā)現(xiàn)早治療，十分重要。只要發(fā)現(xiàn)癥狀后，及時排除其他可能導(dǎo)致繼發(fā)性肌張力障礙的疾病、盡早確診、科學(xué)治療，這只“看不見的手”并不可怕，完全可以控制病情的發(fā)展，讓肌張力障礙患者自主掌控本就屬于自己的身體，平安成長。 END ▲ 向上滑動閱讀更多 2 肌張力障礙 Dystonia (DYT) 一組運動障礙性疾病，特征性表現(xiàn)是持續(xù)或間歇性的肌肉收縮引起的異常運動和(或)姿勢。具有重復(fù)性、模式化的特點，可被隨意動作誘發(fā)或加重 [1, 2]；是位列帕金森病、原發(fā)性震顫之后的第三常見的運動障礙病 [11]。 肌張力障礙可用于描述一種具有獨特表現(xiàn)的不自主運動；也可用于命名一種獨立的疾病或綜合征，其中肌張力障礙癥狀是唯一或主要的臨床表現(xiàn) [2]。 數(shù)據(jù)庫編號
案例視頻 | 來自8例各類肌張力障礙患者 ??? 左右滑動，觀看更多 ??? 患者 14 歲時，出現(xiàn)步態(tài)異常并被認(rèn)為伴有心因性癥狀；此后肌張力障礙癥狀緩慢進(jìn)展。患者出現(xiàn)明顯的臀部右傾、胸椎左傾的軸性肌張力障礙癥狀，合并輕度的頸部肌張力障礙伴頭部姿勢異常。 患者 40 歲發(fā)病，首先出現(xiàn)書寫痙攣，隨后逐漸進(jìn)展至頸部、面部和上軀干肌張力障礙。坐下時其頭部出現(xiàn)急拉向后的肌張力障礙性動作；步態(tài)以頸部、上肢和上身軀干頻繁的急拉性肌張力性運動和姿勢異常為特點?；颊叽嬖?strong>感覺詭計，如用手摸臉可以緩解癥狀。當(dāng)患者嘗試書寫時會激發(fā)部分上述癥狀出現(xiàn)。針對蒼白球的腦深部電刺激(DBS)有效改善了患者的肌張力障礙癥狀。 患者眼瞼痙攣的特征是明顯的睜眼困難，也被稱為睜瞼失用。患者正在嘗試用手指撐住眼瞼來睜開眼睛，但作用很短暫。針對眼瞼的肉毒毒素注射治療可以改善他的癥狀。 患者出現(xiàn)持續(xù)性不自主閉眼、面部表情扭曲和頸部屈曲。針對眼瞼的肉毒毒素注射治療可以改善她的眼瞼痙攣癥狀。 患者的聲音高亢而緊張，并伴有聲音中斷。針對聲帶的肉毒毒素注射治療可以改善他的聲音。 患者的頭部向右扭轉(zhuǎn)、后仰并左傾?；颊弑灰髮㈩^轉(zhuǎn)向左側(cè)。剛完成此動作后，患者的頭再次不自主轉(zhuǎn)回右側(cè)。患者存在感覺詭計，將手指放在下巴上可以緩解癥狀。針對頸部的肉毒毒素注射治療可以改善她的頭部姿勢。 當(dāng)患者閉上眼睛徹底放松時，她的頭部前屈合并輕微左傾并伴有肌張力障礙性震顫。針對頸部的肉毒毒素注射治療可以改善她的頭部姿勢和震顫癥狀。 患者無精神疾病的藥物史。她的頭向后仰；她被要求將頭轉(zhuǎn)向各個方向并嘗試將頭前曲。將手放在下巴可以改善她的后仰癥狀。肉毒毒素注射治療可以改善她的頭部姿勢。 視頻來源｜ Tarsy et al. Dystonia. N Engl J Med 2006; 355: 818-829. 臨床特征 肌張力障礙的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，可因受累部位、范圍、異常肌肉收縮的強弱變化不同而有較大差異。同一患者在病程的不同階段表現(xiàn)也有波動，臨床上有時會出現(xiàn)誤診和漏診。 發(fā)病年齡 跨度較大，可分為 5 類 [2, 7]： ① 嬰兒期：0-2 歲； ② 兒童期：3-12 歲； ③ 青少年期：13-20 歲； ④ 成年早期：21-40 歲； ⑤ 成年晚期：>40 歲。 癥狀分布 差異明顯，可分為 5 類 [2, 7]： ① 局灶型：只有一個部位的肌群受累，如眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、頸部肌張力障礙、喉部肌張力障礙和書寫痙攣。 ② 節(jié)段型：2 個或以上相鄰部位的肌群受累，如顱段肌張力障礙、雙上肢肌張力障礙。 ③ 多灶型：2 個不相鄰或 2 個以上(相鄰或不相鄰)部位的肌群受累。 ④ 全身型：軀干和至少 2 個其他部位的肌群受累。 ⑤ 偏身型：半側(cè)身體受累，常為對側(cè)半球，特別是基底節(jié)損害所致。 時間模式 可分為 2 類 [2, 7, 11]： ① 疾病進(jìn)程
② 變異性
伴隨癥狀 可分為 3 類 [2, 7]： ① 單純型：肌張力障礙是唯一的運動癥狀，可伴有肌張力障礙性震顫。 ② 復(fù)合型：肌張力障礙合并其他運動障礙，如肌陣攣或帕金森癥狀。 ③ 復(fù)雜型：肌張力障礙合并其他神經(jīng)系統(tǒng)或全身系統(tǒng)疾病表現(xiàn)。  點擊查看大圖 病因分類 遺傳性 病因明確且由遺傳因素導(dǎo)致，可分為 4 類 [2, 7]： ① 常染色體顯性遺傳 ② 常染色體隱性遺傳 ③ X 連鎖隱性遺傳 ④ 線粒體遺傳 ▲ 向上滑動閱讀更多 ▲ 截止 2020 年 8 月，已發(fā)現(xiàn) 31 個導(dǎo)致原發(fā)性遺傳性肌張力障礙的致病基因區(qū)間，其中 22 個致病基因被克隆 [1, 5, 8-10]。 獲得性 病因明確但并非由遺傳因素導(dǎo)致，可分為 9 類 [2, 7]： ① 圍產(chǎn)期腦損傷 ② 感染：病毒性腦炎、昏睡性腦炎、亞急性硬化性全腦炎、HIV感染、其他(結(jié)核、梅毒等)。 ③ 藥物：左旋多巴、多巴胺受體激動劑、神經(jīng)安定類藥物(多巴胺受體阻斷劑)、抗驚厥藥、鈣拮抗劑等。 ④ 中毒：錳、鈷、氰化物、甲醇等。 ⑤ 血管病：梗死、出血、動靜脈畸形(包括動脈瘤)等。 ⑥ 腫瘤：腦腫瘤、副腫瘤性腦炎等。 ⑦ 腦損傷：外傷、手術(shù)、電擊傷等。 ⑧ 免疫：系統(tǒng)性免疫病、自身免疫性腦炎等。 ⑨ 功能性 特發(fā)性 在限定時間和條件下，尚無遺傳性和獲得性病因證據(jù)。根據(jù)是否存在家族史，可分為 2 類 [2, 7]： ① 散發(fā)性 ② 家族性 肌張力障礙還可以根據(jù)組織病理與結(jié)構(gòu)影像證據(jù)分為 3 類 [2, 7]： ① 有神經(jīng)退行性病變證據(jù)：如神經(jīng)元缺失等。 ② 有結(jié)構(gòu)性病變證據(jù)：如非進(jìn)展性神經(jīng)發(fā)育異?；颢@得性病變等。 ③ 無神經(jīng)退行性病變或結(jié)構(gòu)性病變證據(jù)。 診斷 肌張力障礙的診斷可分為 3 步 [2]： ① 明確不自主運動是否為肌張力障礙性運動？ 通過問診查體觀察患者的不自主運動是否符合肌張力障礙的臨床特點：
② 若是，明確是否具有繼發(fā)性因素？ 通過詢問患者的個人疾病史，結(jié)合腦影像學(xué)檢查、代謝生化檢測等輔助手段排查是否存在繼發(fā)性因素。 ③ 若無，明確病因是否為遺傳性或特發(fā)性？ 通過詢問患者的疾病家族史，結(jié)合發(fā)病年齡、癥狀部位、時間模式和伴隨癥狀等臨床特征，綜合考慮篩選候選基因進(jìn)行遺傳學(xué)檢測。  點擊查看大圖 治療 肌張力障礙的治療策略及方法與其分類、分型密切相關(guān)。主要分為病因治療及對癥治療 [1, 6, 11]： 病因治療 主要針對有明確病因的肌張力障礙。 ① 多巴反應(yīng)性肌張力障礙采用左旋多巴替代治療療效好；而其他形式肌張力障礙采用左旋多巴治療有效率約為 15%。對于肌張力障礙患者建議首先嘗試小劑量左旋多巴。 ② 發(fā)作性肌張力障礙為離子通道病，首選小劑量鈉通道拮抗劑如卡馬西平治療，能有效改善發(fā)作。 ③ 遲發(fā)性運動障礙及時停用相關(guān)藥物。 ④ Wilson病選用 D-青霉胺和/或硫酸鋅促進(jìn)銅鹽排泄。 對癥治療 原則上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，權(quán)衡利弊，選擇一般治療、理療、口服藥物治療、肉毒毒素注射治療和外科手術(shù)治療等綜合措施，實現(xiàn)運動功能的最大改善 [6, 11]。 ① 一般治療 包括心理治療、家庭社會支持，也可選擇太極拳、理療、按摩、體療及多種感覺訓(xùn)練方法和生活技能訓(xùn)練。另外佩戴墨鏡、眼鏡支架或頸托，使用矯型器械等也有助于癥狀緩解，減輕致殘程度。 ② 口服藥物治療 主要有抗膽堿藥、肌肉松弛藥、苯二氮?類藥物、單胺能耗竭劑、抗癲癇藥等。 ③ 肉毒毒素注射治療 廣泛應(yīng)用于肌張力障礙以改善肌肉異?；蜻^度收縮相關(guān)的疼痛、震顫及姿勢異常。 ④ 手術(shù)治療 比如，腦深部電刺激(DBS)，適用于以下適應(yīng)證 [12]：
 腦深部電刺激(DBS)示意圖 圖片來源｜http://www./conditions-and-treatments/treatments/deep-brain-stimulation 3 專家的話 商慧芳 醫(yī)生 2002 年，我開始踏上神經(jīng)系統(tǒng)罕見病的研究之路。在國外學(xué)習(xí)期間，第一次接觸到 DYT1 型肌張力障礙患者，經(jīng)過 DBS 手術(shù)治療后，患者竟奇跡般恢復(fù)了正常；而多巴反應(yīng)性肌張力障礙患者，則可以通過服藥實現(xiàn)康復(fù)。正是這些神奇的治療效果，激發(fā)了我探索罕見病臨床診治和研究的興趣。 應(yīng)該說，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)特別是基因檢測技術(shù)的發(fā)展和普及，今天國內(nèi)的肌張力障礙群體比曾經(jīng)的病友要幸運許多。 我回國后最初的那幾年，肌張力障礙的基因檢測，不但價格比較昂貴，能做的機構(gòu)也很少，一般只能靠醫(yī)生自己做科研進(jìn)行檢測，有機會得到檢測的患者也比較有限。而基因檢測又是確診肌張力障礙類型的重要手段，是進(jìn)行了一系列神經(jīng)疾病問診查體及常規(guī)實驗室檢查后“確認(rèn)”是哪種類型的關(guān)鍵一步。沒有機會做檢測，就意味著許多患者要繼續(xù)徘徊在“我究竟是哪種類型的運動障礙病？有沒有特效治療？”的困境之中。 而現(xiàn)在，肌張力障礙的基因檢測技術(shù)在國內(nèi)越來越成熟，患者的確診越來越便捷，我們對肌張力障礙的分型也更加精準(zhǔn)，隨著研究的深入，可針對不同類型采取更具針對性的精準(zhǔn)治療。如今我們能夠自信地說，中國的許多肌張力障礙患者也可以像國外的患者一樣，可診可治，尤其是越早確診開始干預(yù)，效果越好。 那么，如何能盡早發(fā)現(xiàn)這種疾病呢？畢竟，這是一只十分詭異、又極容易被忽視或被誤診的“看不見的手”。 最明顯的特點，是姿勢異常，比如小朋友的手腳動作、走路姿勢有些奇怪，腳內(nèi)翻，勾著腳，拿筆寫字、拿筷子吃飯突然變得困難，并且姿態(tài)變得奇怪。出現(xiàn)這些異常的時候，家長一定要有警惕性。有的家長以為孩子故意做怪相、有心理問題等，延誤了就診時機。 更小的小朋友，發(fā)育遲緩，走得不像其他小孩那么好，也可能會呈現(xiàn)波動性，上午好一些，晚上越來越不想走。如果出生時沒有發(fā)生缺氧、窒息、黃疸等，做康復(fù)無效的話，家長也不要一味認(rèn)為是“腦癱”。 出現(xiàn)上述情況，又反復(fù)查不出病因，可以去大醫(yī)院問診運動障礙方向的醫(yī)生，通過一系列臨床問診查體、實驗室檢查、基因檢測，排查是否是肌張力障礙及是何種類型。 如果確診了肌張力障礙，希望患者能調(diào)整好心態(tài)，充分樹立信心，許多類型的肌張力障礙疾病還是有多種有效的治療方法的。但是，大家一定要去正規(guī)醫(yī)院，千萬不要聽信偏方，要相信正規(guī)醫(yī)院的運動障礙專家的建議。我們也遇到過在腦部裝了一堆磁片的患者，既無效，又影響了進(jìn)一步的科學(xué)診療，非?？上А?/p> 最后，我希望社會能夠?qū)@一群體多一些了解與支持。肌張力障礙病人往往由于走路姿勢或面部表情等怪異，像曾經(jīng)的小明一樣，嚴(yán)重自卑。愿廣大公眾對待這些無辜遭到命運捉弄的伙伴時，給予的是關(guān)心，而不是歧視。畢竟，破除任何“障礙”最強大的力量，永遠(yuǎn)是愛與尊重。 參考文獻(xiàn)：
▲ 向上滑動，瀏覽更多  專 欄 簡 介 罕見病是一類患病率很低的疾病的總稱。因為癥狀復(fù)雜但病例稀少，診斷的難度很大。即便在美國，每位罕見病患者平均需要 7.6 年經(jīng)歷 8 位醫(yī)生，被誤診過 2、3 次才能確診。在中國，由于醫(yī)療資源的缺乏與不均，罕見病專業(yè)醫(yī)生比罕見病更罕見。 因此，罕見病科普公益平臺“豌豆Sir”推出《罕見病 · 醫(yī)者仁心 》醫(yī)學(xué)人文專欄。每期與一位國內(nèi)的罕見病臨床專家合作，以可視化的形式介紹一種罕見病，以醫(yī)學(xué)敘事的方式呈現(xiàn)罕見病患者的典型病程與生活經(jīng)歷，旨在為廣大一線的醫(yī)務(wù)工作者提供全面、可靠、深入的罕見病知識，以及可實操的診療經(jīng)驗。讓罕見病不再罕見！ |
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