乙酰膽堿研究史

桔梗下的小金魚 2021-08-24

展開全文

1867年，乙酰膽堿首次合成成功，但人們并不清楚生物體內(nèi)天然含有該物質(zhì)。
1904年英國劍橋大學(xué)。年輕的生理學(xué)工作者托馬斯·埃利奧特（Thomas Renton Elliott）在研究動(dòng)物的膀胱和尿道神經(jīng)支配時(shí)，曾在英國生理學(xué)雜志上發(fā)表了一篇初步報(bào)告，他指出，刺激交感神經(jīng)后的反應(yīng)與注射腎上腺素的作用是相似的，從而提出一個(gè)設(shè)想：腎上腺素可能是交感神經(jīng)末梢釋放的化學(xué)刺激物。這是一個(gè)極為重要的發(fā)現(xiàn)，也是有史以來關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì) 存在的最早暗示。但遺憾的是：他沒有重視這個(gè)設(shè)想，他的導(dǎo)師生理學(xué)家約翰·蘭格利也不鼓勵(lì)他的推想，因而研究沒有繼續(xù)深入下去，埃利奧特后來成為了倫敦大學(xué)學(xué)院的一名內(nèi)科教授。
同年，德國留學(xué)生奧托·洛伊前往英國斯塔林實(shí)驗(yàn)室進(jìn)修，在這里，他結(jié)識(shí)了自己的終生好友——英國生物學(xué)家亨利·哈雷·戴爾（Henry Hallett Dale，1875-1968），在進(jìn)修期間他對(duì)埃利奧特的發(fā)現(xiàn)有所感悟，1914年開始的一戰(zhàn)耽擱了研究，直到1920年的一個(gè)夜晚，奧托洛伊奇跡般地在夢(mèng)中獲得了“雙蛙心”實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，基本方法是他平常用過的。用兩顆離體灌流蛙心，第一個(gè)帶有神經(jīng)，第二個(gè)沒有。刺激第一心臟的迷走神經(jīng)幾分鐘后，心跳減慢；隨即將浸泡第一蛙心的任氏液，轉(zhuǎn) 移到第二個(gè)未被刺激的心臟內(nèi)，后者的跳動(dòng)也慢了下來，如同刺激了它的迷走神經(jīng)一樣。這個(gè)結(jié)果無疑證明，神經(jīng)并不直接影響心臟，而是其末梢釋放出一種特殊化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的。洛伊把這個(gè)物質(zhì)稱為“迷走物質(zhì)”。同年即指出，它可能是膽堿或與膽堿有關(guān)的物質(zhì)。他發(fā)現(xiàn) 非常低濃度的乙酰膽堿可極大地抑制心跳；向心臟內(nèi) 加入可抑制酯酶活性的毒扁豆堿，可明顯加強(qiáng)外源乙酰膽堿對(duì)心臟的抑制效應(yīng)。這一結(jié)果提示心臟可能有內(nèi)源性的水解酯酶，后來稱之為膽堿酯酶。于是他推測(cè)：迷走神經(jīng)素應(yīng)該是一種膽堿，能被酯酶快速水解，但并不能確認(rèn)是乙酰膽堿，因?yàn)?當(dāng)時(shí)還不知道動(dòng)物體內(nèi)含有天然的乙酰膽堿。他又發(fā)現(xiàn)，即使高濃度的膽堿，對(duì)心臟也只有比較弱的作用，對(duì)刺激迷走神經(jīng)后的任氏液進(jìn)行分析，其中的膽堿濃度也很低。在洛伊發(fā)表了一系列論文后，終于在1926年用各種方法證實(shí)，迷走物質(zhì)與乙酰膽堿的性質(zhì)是相似的。經(jīng)過多年的摸索，他認(rèn) 為，乙酰膽堿之所以不能被分離，可能就是因?yàn)槠洹皦勖獭?，一旦分泌很快就被?酶分解。1929年，這項(xiàng)工作終于有了突破，這個(gè)突破來自他在英國的朋友戴爾。
亨利·哈雷·戴爾1904年接受了一個(gè)為制藥廠工作的機(jī)會(huì)。也正是這次機(jī)會(huì)，戴爾及其實(shí)驗(yàn)室科研人員充分地接觸和認(rèn)識(shí)了麥角堿(寄生于大麥及其他谷類穗中的麥角菌菌核所含多種生物堿的總稱)，并先后分離出了麥角毒堿(早期的腎上腺素受體阻滯劑)、組胺（岸）、酪（lào）胺和乙酰膽堿等物質(zhì)。乙酰膽堿是在分離麥角堿時(shí)作為一種罕見的污染物被發(fā)現(xiàn)的。隨后，研究人員集中探究了乙酰膽堿的生物學(xué)效應(yīng)。經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，這一物質(zhì)具有兩種相反的生物學(xué)效應(yīng)：一種稱為“毒蕈（訊）堿”樣效應(yīng)。戴爾開始對(duì)神經(jīng)末梢能不能釋放傳導(dǎo)物質(zhì)這個(gè)問題感興趣了。他通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了植物中傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的就是乙酰膽堿，但是動(dòng)物體內(nèi)是否也有乙酰膽堿呢？為此，他進(jìn)行了卓有成效的研究，并取得了一系列成果：
1929年，戴爾和化學(xué)家杜達(dá)利（Dudlen）發(fā)現(xiàn)在馬和牛的脾（皮）臟內(nèi)有著很高濃度的乙酰膽堿，說明它是動(dòng)物體內(nèi)天然的組成成分。1934年，戴爾與從德國逃難來的菲爾德伯格（Feldberg ）首次對(duì)用毒扁豆堿處理的水蛭肌肉標(biāo)本進(jìn)行實(shí) 驗(yàn)，刺激支配胃的迷走神經(jīng)，在靜脈血中檢測(cè)到乙酰膽堿。同樣，刺激內(nèi)臟神經(jīng)，乙酰膽堿出現(xiàn)在'腎上腺髓質(zhì)“。繼而，他們刺激貓的坐骨神經(jīng)，在其支配的腓（肥）腸肌靜脈血管中也收集到了乙酰膽堿；直接刺激肌肉可獲得同樣的結(jié)果，剪斷神經(jīng)支配則不行，但注射乙酰膽堿可模擬刺激效應(yīng)。這說明乙酰膽堿是由神經(jīng)末梢釋放并傳遞給肌肉的。實(shí)驗(yàn)期間，戴爾及其同事還陸續(xù) 證明乙酰膽堿是自主神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的信號(hào)傳遞分子，并引進(jìn)“膽堿能”和“腎上腺素能”等概念，證實(shí)了副交感神經(jīng)興奮是由它所釋放的乙酰膽堿引發(fā)的。且所有副交感神經(jīng)節(jié)后纖維都能釋放乙酰膽堿，乙酰膽堿釋放后，副交感神經(jīng)支配的心肌、平滑肌、腺體就出現(xiàn)了相應(yīng)的效應(yīng)。（諸如：血管擴(kuò)張、心率減慢、興奮胃腸道平滑肌、泌尿道平滑肌蠕動(dòng)增加、汗腺分泌增加、瞳孔收縮、支氣管平滑肌收縮、骨骼肌收縮、頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈化學(xué)感受器興奮等。）
此后七年，戴爾等人陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，所有交感、副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維，以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，其末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)都是乙酰膽堿。這些神經(jīng)也稱為“膽堿能神經(jīng)”。在我們身體內(nèi)，支配骨骼肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維、所有自主神經(jīng)節(jié)前纖維、大多數(shù)副交感神經(jīng)節(jié)后纖維、少數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維，都屬于膽堿能纖維。
憑借對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的卓越研究，戴爾與洛伊，分享了1936年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
1937年，布朗發(fā)現(xiàn)注射乙酰膽堿予去神經(jīng)的肌肉動(dòng)脈，可引起肌肉快速收縮，并可在肌肉上記錄到動(dòng)作電位。
神經(jīng)末梢釋放的神經(jīng)遞質(zhì)只有乙酰膽堿這一種嗎？當(dāng)然不！隨后的歲月中，人們又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了去甲腎上腺素、5-羥（搶）色胺、γ-氨基丁酸、甘氨酸、谷氨酸等多種神經(jīng)遞質(zhì)，從而極大地促進(jìn)了生物化學(xué)，尤其是神經(jīng)化學(xué)的發(fā)展。20世紀(jì)50年代以后，隨著乙酰膽堿受體的發(fā)現(xiàn)與克隆以及有關(guān)離子學(xué)說得到科學(xué)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，化學(xué)突觸傳遞的分子機(jī)制得到了完美的解釋。
1938年，洛伊因是猶太血統(tǒng)，被納粹逮（戴）捕，生命危在旦夕。戴爾，挺身而出，多方斡旋，奔走呼吁，最終將洛伊營救。戴爾在二戰(zhàn)期間，為英國戰(zhàn)時(shí)內(nèi)閣科學(xué)咨詢委員會(huì)工作。1932年，戴爾受封爵士，1944年，因其卓越的研究成果被授予榮譽(yù)勛章。
青霉素的發(fā)現(xiàn)者之一錢恩在赴美研發(fā)青霉素之前，與時(shí)任英國皇家學(xué)會(huì)會(huì)長的戴爾商榷，是不是要為青霉素申請(qǐng)專利，戴爾說：青霉素的發(fā)現(xiàn)是全人類的福利，申請(qǐng)專利是不道德的。
洛伊按照納粹的要求將自己獲得的諾貝爾獎(jiǎng)金轉(zhuǎn)入其控制的銀行后，才得以獲準(zhǔn)離開奧地利。他先在英國停留，后于1940年被美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院聘為研究教授，直至1961年逝世。

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來自：桔梗下的小金魚 > 《神經(jīng)遞質(zhì)》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)