賽先生

啟蒙，探索，創(chuàng)造。

840篇原創(chuàng)內(nèi)容

公眾號(hào)

撰文 | 丁零

責(zé)編 | winner

新冠猝然來(lái)襲后，各家藥企肩負(fù)歷史重任緊急應(yīng)戰(zhàn)。在各種應(yīng)急戰(zhàn)略中，藥物再利用/老藥新用（Drug Repurposing）不失為一捷徑：抗病毒老藥瑞德西韋和法拉匹韋等率先下場(chǎng)，抗痢疾藥物磷酸氯喹也不甘示弱。

其實(shí)老藥新用并不是什么新玩法，廣為人知的偉哥（西地那非）和培健（米諾地爾）都是經(jīng)典案例。20世紀(jì)80年代，偉哥最早出沒(méi)江湖時(shí)，本被輝瑞寄予厚望，一心將其培養(yǎng)成心絞痛“殺手”，無(wú)奈其功力不足，輝瑞只能選擇召回。令人費(fèi)解的是，召回令發(fā)布后，參與偉哥試用的客官竟支支吾吾不愿退貨，輝瑞調(diào)查后才發(fā)現(xiàn)，原來(lái)偉哥有讓男人威武的神力。

有句調(diào)侃的話(huà)，大意是說(shuō)，世上最賺錢(qián)的生意本質(zhì)上無(wú)外乎“老人怕老，小孩怕傻，女人怕難看，男人怕不行，窮人怕沒(méi)錢(qián)，富人怕返貧”。發(fā)現(xiàn)偉哥的秘密之后，輝瑞可偷著樂(lè)了，順勢(shì)而為啟動(dòng)了針對(duì)陽(yáng)痿患者的臨床實(shí)驗(yàn)，將這一重磅藥物（Blockbuster）推向市場(chǎng)。在造福廣大男同胞的同時(shí)，輝瑞自己數(shù)錢(qián)也數(shù)到手軟。

米諾地爾和偉哥的發(fā)家史驚人相似：成為生發(fā)明星前，米諾地爾最早推出是針對(duì)潰瘍的，可惜療效不理想。后來(lái)初次和公眾見(jiàn)面是以降壓藥的身份，名為敏樂(lè)啶，接下來(lái)又逐漸被發(fā)現(xiàn)有生發(fā)奇效，最終才迎來(lái)了培健的面世。

除此之外，有著“神藥”盛譽(yù)的阿司匹林、肉毒桿菌保妥適等，也是老藥新用的頂級(jí)玩家。阿司匹林就不用說(shuō)了，相傳在公元前400年，古希臘神醫(yī)希波克拉底就曾經(jīng)利用柳樹(shù)皮幫助消除疼痛。直到19世紀(jì)德國(guó)研究人員才從柳樹(shù)皮中提取水楊苷，經(jīng)德國(guó)拜耳制藥公司的研究者對(duì)相關(guān)的水楊酸分子進(jìn)行化學(xué)修飾，最終將其命名為“阿司匹林”，可以廣泛用于止痛、消腫、降溫等，之后又被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)有預(yù)防心肌梗死、癌癥，治療血栓、痛經(jīng)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等功效。

保妥適同樣風(fēng)光無(wú)限，一舉拿下凍齡、治療下肢痙攣、偏頭疼和尿失禁等多個(gè)殊榮。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦先生發(fā)現(xiàn)的青蒿素，也潛力無(wú)限，除治療瘧疾外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也解鎖了抗哮喘、敗血癥、關(guān)節(jié)炎等新功能。

相比開(kāi)發(fā)全新藥，老藥新用亮點(diǎn)不少。有關(guān)藥物研發(fā)，業(yè)內(nèi)人士有個(gè)自嘲的說(shuō)法，叫作“三個(gè)十”，也就是說(shuō)，一款新藥上市大概需要10年時(shí)間，投入約10個(gè)億，但成功率只有10%。對(duì)抗癌藥來(lái)說(shuō)，形勢(shì)更為慘淡，成功率只有區(qū)區(qū)5%左右[1]。因此，這幾年老藥新用的概念在抗癌藥板塊引發(fā)了不少熱議。

老藥新用打法不同，不但省時(shí)（6年）省錢(qián)（3億）[2]，成功率還高（25%）[3]，聽(tīng)起來(lái)是不是既廉價(jià)又不失創(chuàng)新？在下結(jié)論前，我們先調(diào)出幾個(gè)抗癌藥案例，用事實(shí)說(shuō)話(huà)。

機(jī)緣巧合的發(fā)現(xiàn)

雙硫侖（Disulfiram）是一種歷史悠久的解酒藥，1949年獲批上市，70年安全保障。酗酒者服用雙硫侖后再喝酒，會(huì)引發(fā)諸如惡心、頭痛等不適癥狀，從而被勸退。那雙硫侖作為解酒藥，和癌癥有什么關(guān)系呢？

故事要從一位38歲的女性乳腺癌患者說(shuō)起?；颊叽_診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，命不久矣。之后由于種種原因，這名患者借酒消愁，成為重度酗酒者。無(wú)奈之下，醫(yī)生停止所有癌癥療法，給她開(kāi)了雙硫侖，勸她不管怎么樣，至少把酒給戒了。

出乎意料的是，這名患者不但活了10年，最后死因也不是癌癥，而是因?yàn)樽砭茝拇皯?hù)跌落。更令人咋舌的是，尸體解剖發(fā)現(xiàn)，她的骨腫瘤竟然神奇地消失了[4]。

無(wú)獨(dú)有偶，頂級(jí)期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，分析了丹麥24萬(wàn)例癌癥患者數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期持續(xù)服用雙硫侖的患者，比停止服用雙硫侖的患者死亡率降低了34%[5]。不僅如此，文章還首次解開(kāi)了謎團(tuán)：原來(lái)雙硫侖會(huì)干擾泛素化蛋白降解系，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞不能及時(shí)清理垃圾，垃圾越積越多，自然就不堪重負(fù)一命嗚呼了（參考閱讀，點(diǎn)擊標(biāo)題可查看：《癌細(xì)胞大殺器，20年浮沉練就“化骨綿掌”擊退腫瘤》）。

事實(shí)上，一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌臨床的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雙硫侖與化療聯(lián)用時(shí)，比單獨(dú)接受化療生存期更長(zhǎng)[6]。遺憾的是，針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)卻并不理想[7]。所以，雙硫侖能否真正出圈成為抗癌藥物，目前還不能蓋棺定論。

馬拉韋羅（maraviroc）作為CCR5拮抗劑，是一款2007年獲批上市的抗艾滋病藥。CCR5是艾滋病毒進(jìn)入人體宿主細(xì)胞的橋梁，馬拉韋羅的作用是堵在橋頭，阻礙艾滋病毒侵入人體。

但馬拉韋羅的用處遠(yuǎn)不止于此，因?yàn)镃CR5和癌癥也息息相關(guān)。

在人體先天免疫系統(tǒng)里，有支隊(duì)伍叫巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞什么都好，就是有點(diǎn)兒墻頭草：當(dāng)它是M1型時(shí)，可以攻擊癌細(xì)胞，但轉(zhuǎn)變成M2時(shí)，卻成為癌細(xì)胞幫兇，協(xié)助其逃避T細(xì)胞進(jìn)攻。根據(jù)巨噬細(xì)胞的習(xí)性，科學(xué)家們靈機(jī)一動(dòng)：如果有種藥物能將M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成M1，化敵為友，那就可以拉攏巨噬細(xì)胞一起對(duì)付癌細(xì)胞了！

而CCR5剛好是M2與M1轉(zhuǎn)換的主要開(kāi)關(guān)，于是科學(xué)家就用馬拉韋羅小試牛刀，沒(méi)想到，果然CCR5被馬拉韋羅阻斷后，癌細(xì)胞附近的M2型巨噬細(xì)胞乖乖轉(zhuǎn)化為友軍M1了。

趁熱打鐵，在早期臨床試驗(yàn)中，馬拉韋羅作為抗癌藥物已初見(jiàn)療效。有圖有真相：接受馬拉韋羅后（右圖），左圖中的腫瘤已經(jīng)消失[8]。

患者馬拉韋羅治療前后肺轉(zhuǎn)移瘤影像圖[8]

當(dāng)然，這只是一個(gè)十幾人的小臨床試驗(yàn)，大型試驗(yàn)中能否復(fù)制還得拭目以待。

白菜價(jià)就能買(mǎi)到抗癌藥？

雖然沒(méi)有阿司匹林名氣大，作為降糖一把好手的二甲雙胍也后生可畏，再加上其防衰老潛力[9]，“神藥”氣質(zhì)逐漸養(yǎng)成。盡管頭頂光環(huán)，但二甲雙胍卻非常親民：2020年國(guó)家藥品集采后，最低報(bào)價(jià)直接跳水降到1.5分錢(qián)，簡(jiǎn)直是名副其實(shí)的“白菜價(jià)”。這么便宜的藥，如果能抗癌，豈不是患者的福音？

二甲雙胍抗衰老機(jī)制示意圖。圖片來(lái)源：[9]

我們先回顧下二甲雙胍的發(fā)跡史。

二甲雙胍和名為山羊豆的草本植物息息相關(guān)，原產(chǎn)于歐洲南部和西南亞。早在中世紀(jì)，山羊豆就被用來(lái)治療鼠疫、蛇咬等，甚至還被用來(lái)飼養(yǎng)牲畜以增加奶制品產(chǎn)量。最重要的是，山羊豆可以改善消渴（指多飲、多尿、尿甜等綜合癥狀），這也是將山羊豆和降糖聯(lián)系起來(lái)的紐帶。如今山羊豆遍布世界各地，入鄉(xiāng)隨俗又有了 “法國(guó)紫丁香（French lilac）”“西班牙紅豆草（Spanish sanfoin）”“意大利艾鼬（Italian fitch）”等別稱(chēng)。

山羊豆。圖片來(lái)源：維基百科

早在1772年，山羊豆就被用來(lái)改善糖尿病癥狀，19世紀(jì)中下葉，科研人員發(fā)現(xiàn)山羊豆富含“胍”類(lèi)化合物，于是開(kāi)展了各種“胍”類(lèi)提取合成的嘗試。一直到1918年，C.K.Watanabe在動(dòng)物體內(nèi)驗(yàn)證了山羊豆堿（雙甲胍類(lèi)藥物的前身）有降糖功能，但無(wú)奈肝毒性太大無(wú)法上臨床[10]。

1922年，化學(xué)家Emil Werner和James Bell首次成功合成二甲雙胍[11]，之后德國(guó)科學(xué)家們又初步證實(shí)其有降糖作用。無(wú)奈生不逢時(shí)，勁敵胰島素的出現(xiàn)讓二甲雙胍倍受冷落。

直到20世紀(jì)50年代，隨著胰島素廣泛應(yīng)用，因其引發(fā)低血糖、耐胰島素等問(wèn)題發(fā)生，胰島素的局限性被逐漸認(rèn)識(shí)到之后，二甲雙胍才重見(jiàn)天日。1956年，Jean Sterne開(kāi)啟二甲雙胍的臨床研究，并將其形象地命名為Glucophage（意為葡萄糖食者）。1958年，該藥在英國(guó)獲批上市。

然而，同期上市的“胍家兄弟”還有苯乙雙胍，降糖效果比二甲雙胍更勝一籌[12]，因此二甲雙胍很快又被打入冷宮，后來(lái)還因?yàn)楸揭译p胍的乳酸中毒事件無(wú)辜躺槍?zhuān)欢扰腔苍谕耸羞吘墶?/span>

盡管如此，Jean Sterne仍堅(jiān)持不懈，繼續(xù)積累更多臨床數(shù)據(jù)。時(shí)隔近40年后，二甲雙胍于1995年成功在美國(guó)上市。1998年，二甲雙胍又迎來(lái)了一場(chǎng)漂亮的翻身仗：歷時(shí)20年的英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）數(shù)據(jù)如虎添翼，不但充分證實(shí)了二甲雙胍的降血糖作用，還暗示其能夠保護(hù)心血管，于是二甲雙胍開(kāi)始風(fēng)靡全球，并于2005年得到國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的官方認(rèn)證。IDF直接在其發(fā)布的《指南》里白紙黑字標(biāo)注了二甲雙胍作為2型糖尿病藥物治療的基石。

時(shí)至今日，二甲雙胍已成為全球應(yīng)用廣泛的降糖藥，年銷(xiāo)售額近30億美元，然而它的傳奇并沒(méi)有就此止步。

進(jìn)入21世紀(jì)，各國(guó)開(kāi)展了大小規(guī)模不一的二甲雙胍回顧性研究[13]，探索長(zhǎng)期服用二甲雙胍是否更不容易患上癌癥，以及患上癌癥后生存期是否可以拉長(zhǎng)。比如2012年發(fā)表的一項(xiàng)涉及2萬(wàn)余糖尿病患者的研究顯示，二甲雙胍可顯著降低癌癥死亡率和發(fā)病率[14]。而2013年也有研究宣稱(chēng)，二甲雙胍可降低前列腺癌復(fù)發(fā)的可能性和死亡率[15]。

不過(guò)回顧性研究是一種由果及因的方法，難免存在偏倚。舉個(gè)例子，有這么一個(gè)回顧性研究，對(duì)象是4名癌癥患者，張三、李四、王二和麻子，目標(biāo)是研究服用3年以上二甲雙胍是否能降低癌癥死亡率。

張三服用1年二甲雙胍后去世，李四服用3年后狀態(tài)還不錯(cuò)，王二和麻子都沒(méi)有服用二甲雙胍，王二癌癥去世，麻子活得好好的?，F(xiàn)在問(wèn)題來(lái)了，如果張三服用3年二甲雙胍是不是能逆轉(zhuǎn)死亡命運(yùn)？這自然是無(wú)從得知的。如果能，那服用二甲雙胍的存活率是100%，而對(duì)照組只有50%。如果不能，兩組就沒(méi)有區(qū)別，存活率都是50%。這就是所謂的永生偏倚（immortal-time based bias）。

因此，回顧性研究只能提供線(xiàn)索作為參考，是驢子是馬還是得靠臨床實(shí)驗(yàn)拉出來(lái)溜溜。那二甲雙胍在臨床上的表現(xiàn)如何呢？很可惜，現(xiàn)階段結(jié)果并不統(tǒng)一，部分顯示了初步療效[16-18]，有些并沒(méi)啥用[19, 20]。至于其中原因，和癌癥類(lèi)型、臨床設(shè)計(jì)、聯(lián)用策略等都有關(guān)系。

在二甲雙胍被證實(shí)有抗癌療效前，千萬(wàn)別貪便宜就去當(dāng)小白鼠嘗試，畢竟還是有惡心、腹瀉、嘔吐等副作用的。

毒藥之逆襲

砒霜（學(xué)名三氧化二砷）可是中國(guó)古代有名的“毒藥之王”，毒死過(guò)武大郎，也是近年來(lái)宮斗劇中經(jīng)常出鏡的道具之一。

三氧化二砷成為抗癌藥物，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)功不可沒(méi)。1969年，哈醫(yī)大派遣醫(yī)生赴黑龍江省林甸縣巡回醫(yī)療意外發(fā)現(xiàn)，一位曾經(jīng)放棄治療的食道癌晚期患者病狀莫名有了極大改善。經(jīng)了解后得知，患者服用了含有三氧化二砷的民間偏方（此說(shuō)法有待考證）。

之后，哈醫(yī)大藥師韓太云制成含有三氧化二砷的混合注射液，后被稱(chēng)為“癌靈1號(hào)”。哈藥大張亭棟、韓太云等先后于1973年、1979年發(fā)表文章，進(jìn)一步明確了三氧化二砷對(duì)白血病，尤其是急性早幼粒白血病的療效。

從中藥理念到國(guó)際認(rèn)可的治療方案，中間必須邁過(guò)的考驗(yàn)就是弄明白作用機(jī)制。多位中國(guó)科學(xué)家齊心協(xié)力，不但逐步確定了三氧化二砷抗癌機(jī)理（靶向PML-RARα融合蛋白），也用規(guī)范化的臨床實(shí)驗(yàn)助力三氧化二砷得到國(guó)際認(rèn)可，畢竟兩年生存率達(dá)到99%的優(yōu)秀表現(xiàn)讓人不得不服，之后依次在歐盟和美國(guó)獲批[21, 22]。

中國(guó)科學(xué)家歷時(shí)幾十年的努力，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的推進(jìn)下，成功將砒霜這款用了上千年的老方子進(jìn)階成抗癌良藥，惠及全世界患者。

沙利度胺曾經(jīng)是一個(gè)臭名昭著的藥物。

早在1957年，沙利度胺在德國(guó)上市，獲批用于治療孕婦嘔吐。雖然控制嘔吐效果明顯，但上萬(wàn)名孕婦服用沙利度胺卻意外產(chǎn)下“海豹胎”，即鰭狀肢體的畸形嬰兒，著實(shí)得不償失。

新生嬰兒 (A) 和新生兔 (B) 母體在懷孕期間攝入沙利度胺后的嚴(yán)重畸形。圖片來(lái)源：[23]

當(dāng)洛克菲勒大學(xué)免疫學(xué)家Gilla Kaplan向新基（Celgene）建議開(kāi)發(fā)沙利度胺時(shí)，爭(zhēng)議頗大，可以想見(jiàn)，換做誰(shuí)都會(huì)覺(jué)得一萬(wàn)個(gè)不靠譜。但當(dāng)時(shí)新基代表人Sol Barer吃驚歸吃驚，聽(tīng)完Kaplan有理有據(jù)的陳述后，慢慢改變了看法，決定放手一搏，開(kāi)發(fā)沙利度胺。

 Kaplan對(duì)沙利度胺的信心從何而來(lái)呢？事實(shí)上，20世紀(jì)60年代以色列醫(yī)生就開(kāi)始嘗試用沙利度胺治療麻風(fēng)和其他疾病，且效果都不錯(cuò)。盡管意識(shí)到沙利度胺的巨大潛力，但Kaplan知道憑一己之力無(wú)法完成產(chǎn)業(yè)化，必須得有強(qiáng)有力的工業(yè)界合作伙伴，于是他瞄準(zhǔn)了新基，也成就了和Barer歷史性的會(huì)晤。

對(duì)這一“豪賭”，新基很多內(nèi)部人士和華爾街分析師都持懷疑態(tài)度。Barer頂住各方壓力，終于在1998年拿到沙利度胺的獲批證書(shū)，用于治療麻風(fēng)病。然而，該藥上市后依舊坎坷不斷。為了避免再次出現(xiàn)悲劇，F(xiàn)DA對(duì)沙利度胺處方管制非常謹(jǐn)慎，要求醫(yī)生必須按照嚴(yán)格流程，女性患者在治療過(guò)程中需進(jìn)行妊娠測(cè)試。

此外，各方社會(huì)輿論隨之而來(lái)：沙利度胺受害者協(xié)會(huì)負(fù)責(zé)人Randolph Warren發(fā)文表示強(qiáng)烈抗議，他公開(kāi)表示，“我們永遠(yuǎn)不會(huì)接受一個(gè)有沙利度胺存在的世界”[24]。加之麻風(fēng)病在美國(guó)幾乎絕跡，沙利度胺的前途看上去異常慘淡。

兵來(lái)將擋，峰回路轉(zhuǎn)，機(jī)智的新基利用管制嚴(yán)這把雙刃劍將仿制藥排擠在外，進(jìn)而獲得議價(jià)權(quán)。他們鼓勵(lì)醫(yī)生超適應(yīng)癥（off label）使用沙利度胺治療癌癥患者，不但得以擴(kuò)展市場(chǎng)，還收集了臨床證據(jù)為轉(zhuǎn)型成抗癌藥做了鋪墊[25]。最終在2006年，沙利度胺獲得FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

同時(shí)，新基這位好伯樂(lè)，馬不停蹄地繼續(xù)尋找新一代沙利度胺來(lái)取長(zhǎng)補(bǔ)短，將來(lái)那度胺等推向市場(chǎng)，成為吸金大品種。幾代沙利度胺加在一起，表現(xiàn)好的時(shí)候曾給新基帶來(lái)了100多億美元的年收益。

結(jié)語(yǔ)

老藥新用可縮短研發(fā)時(shí)間、降低成本、減少風(fēng)險(xiǎn)，一方面為退休老藥提供了再就業(yè)的機(jī)會(huì)，另一方面也給越過(guò)安全性這道坎卻倒在療效這個(gè)坑的在研藥開(kāi)辟了新戰(zhàn)場(chǎng)。

縱觀以上老藥新用的故事不難發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)來(lái)自臨床上的“偶然發(fā)現(xiàn)”。砒霜和沙利度胺雖取得一定的成功，但其他案例要么臨床樣本太小，要么必須與其他藥物聯(lián)用，要么療效不突出，隔靴掻癢不帶勁，要么回顧性實(shí)驗(yàn)有偏倚，總體表現(xiàn)還差臨門(mén)一腳。

伴隨新技術(shù)的發(fā)展，尤其是多通量篩選和多組學(xué)研究，為更精準(zhǔn)，細(xì)節(jié)，系統(tǒng)了解疾病機(jī)理奠定了基礎(chǔ)，因此老藥新用得已逐漸擺脫“運(yùn)氣盲盒”的尷尬處境。就癌癥領(lǐng)域而言，老藥新用的公開(kāi)數(shù)據(jù)庫(kù)（https://www./en/redo-db）已經(jīng)列出了356個(gè)潛在藥物。

老藥新用數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)來(lái)源：Anticaner Fund

當(dāng)然，老藥新用也不是一點(diǎn)兒缺點(diǎn)都沒(méi)有，其中最關(guān)鍵是專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)，畢竟老藥往往過(guò)了專(zhuān)利期，周邊專(zhuān)利保護(hù)力度有限，很難鼓勵(lì)制藥公司押注在這興許根本不賺錢(qián)的買(mǎi)賣(mài)。因此，政府和公共資源的支持必不可少。比如英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)（MRC）和 國(guó)家促進(jìn)轉(zhuǎn)化科學(xué)中心 （NCATS）都與大型藥企達(dá)成協(xié)議，說(shuō)服他們從管道中挑選出終止開(kāi)發(fā)的化合物，給學(xué)術(shù)界公開(kāi)足夠的信息來(lái)確定是否可以老藥新用。

此外，新一代藥物都經(jīng)過(guò)高度優(yōu)化，選擇性要求越來(lái)越高，對(duì)如此“專(zhuān)一”的藥物來(lái)說(shuō)，老藥新用意外驚喜的概率也會(huì)有所降低。

參考文獻(xiàn)：