你好，我是王立銘，歡迎來到我的《科學(xué)前沿課：眾病之王的解決方案》。

上節(jié)課我們討論了癌癥外科手術(shù)從粗糙到精確的重大升級。

結(jié)尾的時候，我留了一個問題：

外科手術(shù)就算再精確，也不是能應(yīng)對所有的癌癥患者。

特別是那些已經(jīng)出現(xiàn)了擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者。不管手術(shù)刀，還是放射線，都很難深入到全身組織內(nèi)去仔細(xì)尋找并殺死所有游離在外的癌細(xì)胞。

那怎么辦呢？

這個時候，藥物就派上用場了。

藥物當(dāng)中的化學(xué)物質(zhì)是有可能隨著人體的循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)身體各處，在一路上不斷地識別和殺死癌細(xì)胞的！

這也是為什么，在大多數(shù)情況下，手術(shù)治療、放射性治療，還有藥物治療總是結(jié)合在一起使用的。用手術(shù)和放射線對抗大塊腫瘤，用藥物對抗僥幸逃脫的癌細(xì)胞。

看來，在對抗癌癥的路上，我們還需要最完美的癌癥藥物。

這一講，我們就來試著開發(fā)這種藥，實現(xiàn)癌癥藥物從粗糙向精準(zhǔn)的升級。

1.抗癌第一線藥物誕生

什么是最完美的癌癥藥物呢？

邏輯上說，它應(yīng)該符合這樣的標(biāo)準(zhǔn)：

能夠殺死身體內(nèi)的所有的癌細(xì)胞，但是絕對不會威脅到正常的身體細(xì)胞。

想要找到它，我們得先知道癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞之間到底存在什么生物學(xué)區(qū)別。然后就可以利用這些差別，開發(fā)精確的癌癥藥物了。

這場對癌細(xì)胞的認(rèn)知升級開始于上個世紀(jì)中期。人們挖掘出了癌細(xì)胞的第一大特征，也是最明顯的特征，那就是瘋狂的分裂繁殖。

我們知道，癌細(xì)胞就是生長和繁殖不受控制的人體細(xì)胞。那這種不受控制的生長繁殖過程到底是怎么一回事呢？

在1953年，著名的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以后，人們馬上想到，癌細(xì)胞想要拼命地分裂繁殖，當(dāng)然就需要不斷地復(fù)制自己的遺傳物質(zhì)DNA，然后完成細(xì)胞分裂，從一個細(xì)胞變成兩個后代細(xì)胞，然后如此這般地重復(fù)復(fù)制和分裂。

因此，癌細(xì)胞相比于正常身體細(xì)胞，一個顯然的區(qū)別就是，它內(nèi)部制造DNA原材料、復(fù)制DNA、進(jìn)行細(xì)胞分裂的功能會非?；钴S。

所以相對應(yīng)的，人們就能想到，如果一種化學(xué)物質(zhì)能夠破壞DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂過程中的任何一個步驟，這種化學(xué)物質(zhì)就有可能被用來對抗癌癥。

在這個思路的指導(dǎo)下，從上個世紀(jì)50年代到80年代，陸續(xù)出現(xiàn)了一大批這樣的藥物。

它們有的可以破壞DNA原材料的合成，比如治療白血病的藥物甲氨蝶呤；有的可以阻止DNA的自我復(fù)制，比如順鉑類藥物；有的可以破壞細(xì)胞分裂的過程，比如紫杉醇和長春花堿。

我提到的這些藥物確實非常管用，直到今天仍然是人類對抗癌癥的第一線藥物。

四種常用的化療藥物

這些藥物之所以能夠被開發(fā)出來，直接依賴于人類理解了癌細(xì)胞生長繁殖的底層生物學(xué)機(jī)制。

這已經(jīng)是癌癥藥物歷史上的一次革命了。但是這一次升級還很不徹底，遠(yuǎn)不夠精確。

為什么這么說呢？

從剛才的描述中你能看出來，這些藥物與其說是專門殺死癌細(xì)胞，還不如說是專門殺死身體當(dāng)中所有分裂繁殖都很旺盛的細(xì)胞的。

因為所有在持續(xù)分裂繁殖的細(xì)胞，不管是正常的身體細(xì)胞，還是癌細(xì)胞，都需要持續(xù)地制造DNA，需要持續(xù)地完成DNA自我復(fù)制和細(xì)胞分裂。

這也是為什么化療經(jīng)常會產(chǎn)生非常嚴(yán)重的副作用。

因為除了癌細(xì)胞，身體當(dāng)中確實存在需要分裂繁殖的正常細(xì)胞，而這些細(xì)胞也會遭受殺傷。比如負(fù)責(zé)長頭發(fā)的細(xì)胞、口腔黏膜細(xì)胞、肝臟細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞等等。

2.精準(zhǔn)的靶向藥物

想要開發(fā)出更完美的藥物，我們還需要更深地理解癌細(xì)胞的生物學(xué)特性。

除了持續(xù)分裂繁殖之外，癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞還有沒有什么更本質(zhì)的區(qū)別？

答案是有的。

在這個方向上一個具有里程碑意義的案例，是一種名叫格列衛(wèi)的藥物。它也是大熱的影片《我不是藥神》當(dāng)中真正的主角。

在1960年代，在美國費(fèi)城工作的美國科學(xué)家諾威爾發(fā)現(xiàn)，在白血病人體內(nèi)，或者更準(zhǔn)確地說，是一類叫做慢性粒細(xì)胞白血病的患者體內(nèi)，他們的癌細(xì)胞，出現(xiàn)了一個和其他正常身體細(xì)胞完全不同的特征。

這些細(xì)胞里的遺傳物質(zhì)DNA發(fā)生了一次顯微鏡下清晰可見的結(jié)構(gòu)重組，人體第22號染色體上的一段，被錯誤地嫁接到了第9號染色體的尾巴上。

這個結(jié)構(gòu)重組后來就被叫做費(fèi)城染色體。在文稿里你可以看到費(fèi)城染色體的示意圖。

費(fèi)城染色體示意圖

根據(jù)我們剛才的討論，這個DNA的結(jié)構(gòu)重組既然只有癌細(xì)胞才有，正常細(xì)胞完全沒有，那它就代表了這一類癌細(xì)胞一個非常精確的特征。

之后人們更是發(fā)現(xiàn)，這一次DNA結(jié)構(gòu)重組是把人體細(xì)胞當(dāng)中原來兩個風(fēng)馬牛不相及的基因拼接融合到了一起，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生了一個名叫BCR-AbL的全新雜種蛋白。這個全新的蛋白質(zhì)引起了血液細(xì)胞瘋狂地分裂繁殖，從而導(dǎo)致了白血病。

換句話說，BCR-AbL這個蛋白，不光是這一類癌細(xì)胞的精確特征，還是這類癌癥直接的發(fā)病原因。

這個特征太精準(zhǔn)了，如果能利用這個特質(zhì)開發(fā)藥物，我們就能得到夢寐以求的完美抗癌藥。

在差不多40年后，這個思路被真正實現(xiàn)了。

在20世紀(jì)90年代末，瑞士諾華公司的科學(xué)家們開發(fā)出了一種化學(xué)物質(zhì)，能夠?qū)ｉT和這個雜種蛋白結(jié)合，關(guān)閉它的功能，從而壓制癌細(xì)胞的生長。

與此同時，幾乎只針對BCR-Abl雜種蛋白開火的格列衛(wèi)，對正常細(xì)胞的抑制作用非常之小，這就讓這種藥物的副作用要比傳統(tǒng)化療藥物小得多。

這就是癌癥歷史上鼎鼎大名的藥物格列衛(wèi)（gleevec）。

這個藥物憑一己之力，就把慢性粒細(xì)胞白血病患者的五年生存率從30%提高到了90%，在很大程度上讓這些患者過上了正常人的生活。

而在概念上，格列衛(wèi)的出現(xiàn)也宣告了癌癥藥物的開發(fā)真正從粗糙邁向精準(zhǔn)。

只要我們能在生物學(xué)層面，找到癌細(xì)胞和正常身體細(xì)胞之間存在的本質(zhì)性的差別，我們就可以開發(fā)出精確地識別和殺死癌細(xì)胞的藥物來。

基于這樣的思路開發(fā)出來的藥物，也被很形象地稱為“靶向藥物”。

3.對癌癥的持續(xù)“追殺”

那是不是開發(fā)出這種對應(yīng)的靶向藥物，我們就高枕無憂了呢？

其實還差點(diǎn)。你別忘了，癌細(xì)胞很容易漏網(wǎng)。

我來簡單解釋一下漏網(wǎng)的癌細(xì)胞是怎么回事。

我們知道癌細(xì)胞具有瘋狂分裂繁殖的特性。這樣一來，如果一種藥物沒有把癌細(xì)胞一次性全部殺光，漏網(wǎng)的癌細(xì)胞就有可能在很短的時間里反復(fù)繁殖和變異，誕生出全新的后代，逃脫這種藥物的壓制。

與此同時，漏網(wǎng)的癌細(xì)胞還能根據(jù)藥物的情況，快速調(diào)整自己的生存狀態(tài)，比如說學(xué)會把藥物擋在細(xì)胞門外，或者學(xué)會繞過藥物的作用繼續(xù)生存。這樣一來，癌癥的耐藥性就出現(xiàn)了。

從生物學(xué)本質(zhì)上講，癌細(xì)胞的耐藥性和細(xì)菌的抗藥性是同一回事。都是細(xì)胞通過DNA變異，或者主動學(xué)習(xí)，獲得了抵抗藥物的能力。

那怎么辦呢？

一個思路就是把癌癥追殺進(jìn)行到底。

一個靶向藥物可能殺死了99%的癌細(xì)胞，但是留下了1%的耐藥癌細(xì)胞。沒關(guān)系，我們就再去搞清楚這些耐藥的細(xì)胞帶有什么全新的生物學(xué)特征就行了。

根據(jù)這些特征，開發(fā)一種新的靶向藥物，專門去殺死這剩下的1%的耐藥癌細(xì)胞！

一個很精彩的案例是針對非小細(xì)胞肺癌的藥物開發(fā)。和剛才講過的白血病的例子類似，肺癌患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，也出現(xiàn)了各種各樣的DNA變異，這些變異讓細(xì)胞有了瘋狂生長和繁殖的能力。

比如說在相當(dāng)一部分患者體內(nèi)，一個名叫EGFR的基因就發(fā)生了基因突變，產(chǎn)生了一個非?；钴S的突變蛋白，讓細(xì)胞開始惡性繁殖。

2002年，一個名叫易瑞沙的藥物上市，它能夠?qū)ｉT結(jié)合這個突變了的EGFR，起到殺死癌細(xì)胞的作用。

易瑞沙

但是易瑞沙的作用沒有格列衛(wèi)那么驚人。

很多患者用了藥之后肺癌確實會得到控制，但是幾乎全部的患者在幾個月到幾年之后就會出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)——癌細(xì)胞能夠通過基因變異，逃避易瑞沙的追蹤，重新發(fā)展壯大起來。

這個時候，癌癥藥物的開發(fā)需要繼續(xù)精確下去。

比如說，我們可以去分析這些產(chǎn)生了耐藥性的癌細(xì)胞，到底是因為什么具體原因耐藥的。

在易瑞沙失效之后，人們發(fā)現(xiàn)，有差不多一半病人體內(nèi)的癌細(xì)胞，里面的EGFR基因上面出現(xiàn)了一個新的突變，這個新的基因突變讓EGFR基因繼續(xù)推動細(xì)胞繁殖，同時又讓易瑞沙根本找不到它。

找到這個特征之后，人們就可以開發(fā)全新的藥物，精確地打擊這種逃脫了第一輪打擊的癌細(xì)胞。

2015年，一個新的抑制EGFR的藥物泰瑞沙上市，這個藥物可以輕易地識別和結(jié)合出現(xiàn)了新一輪突變的EGFR蛋白，重新抑制癌細(xì)胞的生長。

也就是說，人類開發(fā)出了對癌癥進(jìn)行第二輪精確打擊的藥物！

泰瑞沙

從理論上說，這樣的工作可以反復(fù)持續(xù)地進(jìn)行。

只要人類科學(xué)和醫(yī)學(xué)的進(jìn)展跟得上，一種種靶向藥物，或者不同靶向藥物的排列組合，就可以像追殺逃犯一樣不間斷地精確識別逃脫了上一輪打擊的癌細(xì)胞。

到最后，這些藥物甚至能把癌癥變成一種慢性疾病。

總結(jié)

為了找到完美的抗癌藥物，我們主要經(jīng)歷了三個階段。

第一，我們找出了癌細(xì)胞最顯眼的特征，就是瘋狂的生長繁殖。

基于這個認(rèn)知，人類發(fā)明了有效抗癌的第一撥藥物，也就是傳統(tǒng)的化療藥物。

第二，為了更精準(zhǔn)地打擊癌細(xì)胞，我們努力尋找癌細(xì)胞更精確的生物學(xué)特征——標(biāo)志性的基因變異，開發(fā)出有針對性的靶向藥物。

比如說治療白血病的格列衛(wèi)和治療肺癌的易瑞沙。

第三，為了讓僥幸脫逃的癌細(xì)胞無處可逃，我們可以通過持續(xù)研究癌細(xì)胞耐藥的原理，持續(xù)開發(fā)更新的靶向藥物，追蹤和殺死那些能夠僥幸逃脫了治療的殘存癌細(xì)胞。

肺癌當(dāng)中的易瑞沙和泰瑞沙就是非常精彩的案例。

你可以看到，順著“從粗糙到精準(zhǔn)”的思路，癌癥藥物開發(fā)也取得了很大的突破。

不過，和手術(shù)治療面臨的問題一樣，藥物治療也很難做到徹底精確。

藥物分子本身的作用方式當(dāng)然是有精確性的，但是在這一步之前，癌癥藥物先得到達(dá)癌細(xì)胞附近才行。

可是，不管口服還是注射，藥物分子是廣泛分布在人體全身、隨著血液循環(huán)到處游走的。

這會帶來很多的問題。絕大多數(shù)藥物分子會被浪費(fèi)掉，而且這些藥物分子在其他組織器官中出現(xiàn)，也許會帶來意想不到的副作用。

那么，有沒有什么辦法，讓投放藥物的方法也來一次升級，解決這個問題呢？

我們下節(jié)課見。