2021年3月25日，百時(shí)美施貴寶（BMS）公布了2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）試驗(yàn)的初步結(jié)果，該試驗(yàn)評估了抗LAG-3抗體relatlimab和Opdivo（nivolumab）的固定劑量組合與Opdivo單獨(dú)治療先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或不能切除的黑色素瘤患者的初步結(jié)果。試驗(yàn)達(dá)到了無進(jìn)展生存期（PFS）的主要終點(diǎn)?？傮w生存率（次要終點(diǎn)）的隨訪正在進(jìn)行中。固定劑量的聯(lián)合用藥耐受性良好，在relatlimab和Opdivo聯(lián)合用藥組或Opdivo組均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。Relatlimab是BMS的第三種不同的檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1、抗CTLA-4和抗LAG-3）。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，靶向LAG-3途徑結(jié)合PD-1抑制可能是增強(qiáng)免疫應(yīng)答和幫助改善黑色素瘤患者預(yù)后的關(guān)鍵策略。

在檢查點(diǎn)抑制性受體中，淋巴細(xì)胞活化基因-3（LAG-3，CD223）是僅次于PD-1的首要靶點(diǎn)。LAG-3是一種Ⅰ型跨膜蛋白，具有四個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域，LAG-3高度糖基化，在D2-D4中存在多個(gè)N-糖基化位點(diǎn)。Galectin-3和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素（LSECtin）被認(rèn)為與LAG-3聚糖存在相互作用。

與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3在原始T細(xì)胞上不表達(dá)，但在抗原刺激下可在CD4+和CD8+T細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)。由于LAG-3的抑制功能與其在細(xì)胞表面的表達(dá)水平密切相關(guān)， LAG-3表達(dá)的調(diào)節(jié)非常關(guān)鍵。LAG-3在具有抑制功能的CD4+T細(xì)胞亞群中也有表達(dá)。Treg細(xì)胞結(jié)構(gòu)性地表達(dá)LAG-3，LAG-3在CD4+1型調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tr1）和產(chǎn)生IL-10的自然調(diào)節(jié)漿細(xì)胞上也有表達(dá)，LAG-3在這些非經(jīng)典調(diào)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞外抑制功能中的作用尚不清楚，需要進(jìn)一步的研究。此外，LAG-3在NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞上均有表達(dá)。

LAG-3在衰竭的CD4+和CD8+腫瘤浸潤性T細(xì)胞上表達(dá)，這些T細(xì)胞在黑色素瘤、結(jié)直腸癌患者的外周血和腫瘤組織中也有表達(dá)，這種表達(dá)LAG-3的Treg細(xì)胞產(chǎn)生高水平的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10和TGF-β，并抑制腫瘤特異性T細(xì)胞。一直以來，腫瘤中LAG-3表達(dá)水平和LAG-3+細(xì)胞浸潤與腫瘤進(jìn)展、預(yù)后不良和各種類型的人類腫瘤相關(guān)。這些結(jié)果強(qiáng)烈表明，LAG-3參與了類似PD-1的腫瘤免疫逃逸機(jī)制。因此，靶向LAG-3被認(rèn)為是腫瘤免疫治療的一個(gè)非常有前途的方向。

目前，布局該靶點(diǎn)的企業(yè)非常多，臨床推進(jìn)速度也很快，除了BMS之外，賽諾菲，諾華，羅氏以及國內(nèi)的信達(dá)，恒瑞等都有在臨床階段的項(xiàng)目。隨著BMS的成功，估計(jì)其它公司會加速該靶點(diǎn)的開發(fā)進(jìn)度。