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腎素-血管緊張素系統(tǒng)在多種心血管疾病的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。隨著神經(jīng)激素抑制理論的逐漸確立，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物已成為現(xiàn)代心血管疾病治療學(xué)的基石。基于大量循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）的療效已被充分論證，其在心血管疾病治療中占據(jù)了重要地位，而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的上市與臨床應(yīng)用亦是心血管病藥物治療學(xué)領(lǐng)域一個(gè)重要進(jìn)步。上市近20年來，隨著一系列臨床研究的先后結(jié)束，ARB類藥物的臨床地位不斷得到鞏固，并在高血壓、缺血性心臟病、心力衰竭、慢性腎病等疾病防治中發(fā)揮著越來越重要的作用。然而，關(guān)于奧美沙坦的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（ROADMAP研究和ORIENT研究）使ARB類藥物的心血管安全性再次受到關(guān)注?，F(xiàn)邀請(qǐng)河北省人民醫(yī)院郭藝芳教授就這兩項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行分析，并介紹如何正確看待ARB類藥物的合理應(yīng)用。 研究案例簡(jiǎn)介 奧美沙坦與糖尿病微量白蛋白尿預(yù)防對(duì)照（ROADMAP）研究 ROADMAP研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，將納入該研究的患有2型糖尿病且至少有一種其他心血管疾病危險(xiǎn)因素、但未診斷腎病的患者隨機(jī)分為兩組，分別予以奧美沙坦（40 mg/d）或安慰劑治療，并根據(jù)病情聯(lián)合使用ACEI或ARB以外的其他降壓藥物，平均隨訪3.2年。該研究的目的是評(píng)估奧美沙坦是否可延緩微量蛋白尿的發(fā)生。 結(jié)果顯示，奧美沙坦治療使受試者發(fā)生微量白蛋白尿的危險(xiǎn)性降低23％，提示該藥具有可靠的腎臟保護(hù)作用。然而，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)奧美沙坦治療組患者心血管死亡發(fā)生率高于安慰劑組。 奧美沙坦降低終末期糖尿病腎病發(fā)生率（ORIENT）研究 ORIENT研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)，對(duì)納入研究的2型糖尿病腎病患者隨機(jī)給予奧美沙坦（10~40 mg/d）或安慰劑治療。為使血壓達(dá)標(biāo)，兩組患者均可應(yīng)用除ARB以外的其他降壓藥物（含ACEI）。主要復(fù)合終點(diǎn)是患者血清肌酐水平首次加倍、終末期腎病和全因死亡。 結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，奧美沙坦具有一定腎臟保護(hù)作用，但其心血管死亡率卻有所增高。 研究結(jié)果分析 ROADMAP與ORIENT兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布，使部分學(xué)者和臨床醫(yī)生對(duì)奧美沙坦，甚至是其他ARB類藥物的心血管安全性產(chǎn)生了質(zhì)疑。 然而，在認(rèn)真分析這兩項(xiàng)研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，特別是受試者的特征，可以發(fā)現(xiàn)接受奧美沙坦治療的患者心血管事件發(fā)生率增加的原因可能與以下兩方面有關(guān)。 過度降壓 首先，血壓過度降低可能對(duì)糖尿病患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。國內(nèi)外多個(gè)指南性文件均推薦，將血壓＜130/80 mmHg作為糖尿病患者的降壓治療目標(biāo)值，但該目標(biāo)值缺乏足夠的證據(jù)支持，故將＜140/90 mmHg作為糖尿病患者的血壓控制目標(biāo)可能更為適宜。 2010年3月，美國心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)期間公布的控制糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)（ACCORD）試驗(yàn)顯示，對(duì)于伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，與＜140/90 mmHg的降壓目標(biāo)值相比，將血壓降至120/80 mmHg并不能使患者有更多獲益。 ROADMAP研究中，奧美沙坦治療組與安慰劑組分別有15例和3例患者死亡，數(shù)據(jù)分析顯示，死亡病例主要集中在收縮壓＜120 mmHg且已發(fā)生心血管疾病的受試者中。 近年來，日漸增多的證據(jù)顯示，對(duì)于已存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的患者，血壓水平J型曲線現(xiàn)象是不容忽視的一個(gè)問題。一定水平的循環(huán)血壓是保證心、腦、腎等器官有效血液灌注的重要條件，過度降低血壓可能會(huì)進(jìn)一步加重病變組織器官缺血，進(jìn)而對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。 此外，對(duì)ROADMAP研究的不同亞組分析亦顯示，基線收縮壓水平較高者（＞135 mmHg）獲益更為顯著，這從另一個(gè)側(cè)面說明了同樣的問題。 因此，ROADMAP研究可能再次提示，將2型糖尿病患者收縮壓控制在130~140 mmHg是科學(xué)合理的，過于激進(jìn)的降壓治療可能會(huì)增加患者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生不利的影響。 聯(lián)合用藥不合理 其次，不合理的聯(lián)合用藥亦會(huì)增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 美國與歐洲的相關(guān)指南性文件中，將ACEI與利尿劑、ARB與利尿劑、ACEI與鈣通道阻滯劑、ARB與鈣通道阻滯劑推薦為優(yōu)先選擇的聯(lián)合用藥方案。 我國高血壓防治指南中，除推薦上述4種組合外，還將鈣通道阻滯劑與利尿劑、鈣通道阻滯劑與β受體阻滯劑推薦為優(yōu)先選擇的聯(lián)合用藥方案。 無論國內(nèi)或國外指南均不推薦聯(lián)合應(yīng)用ACEI與ARB。因?yàn)?，這兩類藥物作用機(jī)制相似，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)很少改善其治療效果，相反，不良反應(yīng)發(fā)生率卻明顯增加。 然而，ORIENT研究中，72.7％接受奧美沙坦治療的糖尿病患者同時(shí)應(yīng)用了ACEI類藥物，這可能是導(dǎo)致該組患者不良心血管事件發(fā)生率較高的一個(gè)重要原因。 ARB類藥物作用機(jī)制 雖然ACEI與ARB均作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)，但二者作用機(jī)制有所不同。血管緊張素Ⅱ是腎素-血管緊張素系統(tǒng)重要的活性物質(zhì)，對(duì)心血管系統(tǒng)具有收縮血管，促進(jìn)細(xì)胞增殖、基質(zhì)形成及醛固酮分泌等不良作用，這些作用均通過AT1受體介導(dǎo)，而AT2受體在一定程度上可對(duì)抗前者的作用。 ACEI類藥物主要通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，減少血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制由AT1受體介導(dǎo)的血管緊張素Ⅱ活性，且ACEI類藥物可通過增高緩激肽與血管緊張素（1-7）活性而發(fā)揮有益作用。 ARB類藥物主要是選擇性阻斷AT1受體（但不影響AT2受體），從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生積極作用，包括降低血壓、抗細(xì)胞增殖及減少醛固酮分泌等。 ARB類藥物的合理使用 近年，ARB類藥物應(yīng)用日益廣泛，被推薦為抗高血壓一線藥物，可用于所有無禁忌證高血壓患者的初始和（或）維持治療。 我國高血壓防治指南建議，高血壓合并糖尿病腎病、蛋白尿或微量蛋白尿、心力衰竭、左心室肥厚、代謝綜合征等，應(yīng)優(yōu)先選擇ARB類藥物。對(duì)于伴糖尿病的高血壓患者，ARB類藥物除可降低血壓外，還可對(duì)糖代謝產(chǎn)生積極作用，故可作為首選藥物。此外，ARB類藥物亦可作為不能耐受ACEI類藥物的慢性心力衰竭及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的替代治療。但妊娠女性、高血鉀及雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者則應(yīng)禁用。 對(duì)于須聯(lián)合用藥的高血壓患者，ARB與利尿劑、ARB與鈣通道阻滯劑均可作為首選組合方案，但不推薦聯(lián)用ARB類與ACEI類藥物；用于降壓治療時(shí)亦不推薦聯(lián)用ARB類與β受體阻滯劑；血肌酐≥265 μmol/L（3 mg/L）時(shí)，不建議應(yīng)用ARB類藥物，以免加重腎功能損害；若患者存在嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變且血壓低于120/80 mmHg，一般不宜應(yīng)用包括ARB類藥物在內(nèi)的降壓藥物，以免過度降低血壓。 一般來說，ARB具有良好的安全性與耐受性，不良反應(yīng)較少，偶見腹瀉，減量或停藥后癥狀可消失，長(zhǎng)期治療時(shí)可能引起高血鉀與血肌酐升高，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。 2013/6/16 15:04:36 |
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