|
2013年1月，艾伯維（Abbvie）正式從雅培（Abbott）分拆獨立，成為一家專注于開發(fā)處方藥的制藥企業(yè)。即使手握當時已然成為重磅藥物的Humira（阿達木單抗），艾伯維或許也并未想到，憑借一款藥物就能為其帶來10年榮華；雅培或許也沒有想到，這款花費69億美元收購而來的藥物，即將實現(xiàn)總銷售額2000億美元的藥物巔峰。2021年，艾伯維成為全球制藥企業(yè)TOP3，Humira也將迎來能否突破年銷售200億美元的關(guān)鍵時刻。Humira作為一款暢銷多年的藥王，上市伊始便氣度不凡，2005年踏入重磅藥物隊列；2006年推出患者可自行注射的藥物形式Humira Pen，銷售額增長迎來拐點。 
正如預(yù)期，隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，Humira的銷售額也屢破新高。不過背后的爭議也隨之而來；當然，爭議不是因為藥物治療效果不行，恰恰相反，卻是其療效顯著屢次漲價引來了患者和相關(guān)部門的不滿。2021年，美國眾議院監(jiān)督與改革委員會再次抨擊艾伯維價格上漲，指出較藥物最初上市價格，已經(jīng)提高了470％。即使如此，卻也無可奈何。Humira的專利周期本應(yīng)早就結(jié)束，艾伯維通過專利策略、談判、訴訟等手段，成功的阻止生物類似藥在美國的上市，使得艾伯維仍然擁有市場定價權(quán)?？梢钥闯?，從2014年開始，隨著美國市場銷售額的全球占比逐漸增大，美國市場對于艾伯維和Humira都顯得至關(guān)重要。隨著2018年歐洲的大部分專利保護到期，受生物類似藥侵蝕，美國市場之外的銷量或?qū)⑦M一步降低?；蛟S，這也其美國市場再次提高銷售價格的最后瘋狂。英雄遲暮，江山代有新人出。Humira在美國的獨占優(yōu)勢也必將消失，2023年的專利懸崖對于艾伯維來說或?qū)⒉豢杀苊?；同時，如果將Humira從艾伯維的銷售產(chǎn)品中移除，其全球TOP藥企地位也將岌岌可危。2021年全球制藥企業(yè)TOP10(億美元）當然，艾伯維也在為此尋找應(yīng)對策略，恰如當年雅培的無奈。2019年，艾伯維和艾爾建（Allergan）達成收購協(xié)議，艾伯維收獲A型肉毒毒素、卡利拉嗪等重磅或潛在重磅產(chǎn)品，加上艾伯維自己的腫瘤產(chǎn)品伊布替尼和維奈克拉，或許可以繼續(xù)推動艾伯維前行。但是，艾伯維并不想放棄叱咤10余年的自免領(lǐng)域，尤其耕耘了多年的全球銷售網(wǎng)絡(luò)。Skyrizi (瑞莎珠單抗)和Rinvoq (烏帕替尼)被艾伯維寄厚望于接棒藥物藥王Humira的后代產(chǎn)品，市場營銷費用（電視廣告）也已經(jīng)向這兩個藥物傾斜，特別是Rinvoq (烏帕替尼)。Skyrizi (瑞莎珠單抗)是艾伯維開發(fā)的一款I(lǐng)L-23 p19單抗，通過選擇性抑制IL-23的p19亞基，更完全的抑制IL-23活性。瑞莎珠單抗目前最明顯的優(yōu)勢是獲批適應(yīng)癥數(shù)量，已經(jīng)批準斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、泛發(fā)性膿皰型牛皮癬、紅皮病型銀屑病等適應(yīng)癥，是所有IL-23p19單抗產(chǎn)品中獲批適應(yīng)癥數(shù)量最多的藥物。
Skyrizi獲批適應(yīng)癥（來源：醫(yī)藥魔方NextPharm） 在市場銷量方面，瑞莎珠單抗已經(jīng)超過早些上市的同類藥物古塞奇尤單抗。今年早些時候，瑞莎珠單抗在克羅恩病領(lǐng)域也取得陽性數(shù)據(jù)；4月，成人活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥也同時向FDA和EMA提交上市申請?？梢哉f，瑞莎珠單抗的市場前景應(yīng)該會進一步放量。就市場增長趨勢而言，瑞莎珠單抗上市第2年就超過Humira第3年的收入，確實也具有了Humira早期的潛質(zhì)，甚至更優(yōu)。瑞莎珠單抗和古塞奇尤單抗銷售數(shù)據(jù)（單位：百萬美元）然而，同類產(chǎn)品，禮來的IL-23p19單抗mirikizumab在銀屑病臨床研究中，相較于司庫奇尤單抗（IL-17A）同樣取得陽性數(shù)據(jù)，禮來卻主動放棄mirikizumab的全球銀屑病市場，不會謀求該適應(yīng)癥的全球上市許可。禮來認為，在銀屑病領(lǐng)域，市場已經(jīng)十分擁擠，除了瑞莎珠單抗，古塞奇尤單抗和烏司奴單抗也獲批了該適應(yīng)癥。事實上，不僅銀屑病，Humira獲批的自免領(lǐng)域相關(guān)適應(yīng)癥，競爭都在加速。IL-23p19藥物瑞莎珠單抗、古塞奇尤單抗和mirikizumab；IL-12p40藥物烏司奴單抗和briakinumab；IL-17A藥物依奇珠單抗和司庫奇尤單抗以及可預(yù)計的阿達木生物類似藥等，都將是該領(lǐng)域的有力競爭者。不過，上述藥物最大的缺陷是給藥方式，即使采用可自行給藥的注射筆，相較于口服便利的小分子藥物，順應(yīng)性仍不占據(jù)優(yōu)勢。這也難怪艾伯維將更多資源向Rinvoq (烏帕替尼) 傾斜。2019年，烏帕替尼首次獲批上市，僅類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一項適應(yīng)癥，烏帕替尼的銷售額便從4700萬美元激增至7.3億美元，同樣媲美Humira。同時，艾伯維也開展了針對銀屑病關(guān)節(jié)炎（vs 阿達木單抗）、特應(yīng)性皮炎（vs 度普利尤單抗）等疾病領(lǐng)域與優(yōu)勢藥物的對頭對研究，并取得優(yōu)勢結(jié)果。2021年，烏帕替尼相繼在歐洲獲批銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎，本應(yīng)走向更快的發(fā)展道路；然而，在美國的發(fā)展速度卻被按下了暫停鍵。2021年1月，托法替布的長期安全性數(shù)據(jù)公布之后，JAK抑制劑的安全性風(fēng)險被FDA密切關(guān)注，特別是不良心血管事件（MACE）和惡性腫瘤（不包括非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。烏帕替尼也不可避免的處在關(guān)注之列，盡管艾伯維一再強調(diào)產(chǎn)品的安全性，F(xiàn)DA仍舊發(fā)布警告，要求重新評估獲益風(fēng)險。銀屑病關(guān)節(jié)炎和強制性脊柱炎適應(yīng)癥的上市申請在被FDA延期審查之后，6月25日再次被告知，無法在PDUFA行動日期做出決定，且未披露最終的決議日期。7月，或?qū)⒂瓉鞦DA針對特應(yīng)性皮炎的監(jiān)管決定，烏帕替尼是否能夠翻越Jak抑制劑的安全性鴻溝，對烏帕替尼和所有Jak抑制劑而言，都將成為重要的里程碑事件。
6月23日，艾伯維宣布了烏帕替尼治療潰瘍性結(jié)腸炎Ⅲ期臨床研究的陽性數(shù)據(jù)。相較于安慰劑14%的患者實現(xiàn)內(nèi)窺鏡改善，接受烏帕替尼15 mg（49%）和30 mg（62%）藥物治療的患者中顯示更高的患者比例。然而，安全性方面，烏帕替尼15mg組報告了一種惡性腫瘤（非黑色素瘤皮膚癌），30 mg組報告了2例，安慰劑組也報告了1例致癌性事件。雖然，我們無法將該事件與烏帕替尼相關(guān)聯(lián)；但是，對于正在接受獲益風(fēng)險評估，特別是含有致癌性事件評價的烏帕替尼而言，不會是好消息。此外，即便烏帕替尼最終翻越了安全性鴻溝，迎來適應(yīng)癥的相繼獲批。那么，其他JAK抑制劑可能也會迎來監(jiān)管批準。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，Jak抑制劑領(lǐng)域已有7款藥物上市，可以說，烏帕替尼難有Humira式的一家獨大局面。況且，對于Jak抑制劑而言，最大的挑戰(zhàn)不僅是具有安全性優(yōu)勢的PDE4抑制劑Otezla（阿普斯特），還包括來自“同根兄弟”的Tyk2抑制劑Deucravacitinib及后續(xù)產(chǎn)品。根據(jù)4月份披露的兩項Ⅲ臨床研究關(guān)鍵數(shù)據(jù)，在接受Deucravacitinib治療的銀屑病患者中，第 16 周時，相較于接受阿普斯特治療，患者顯著更多達到 PASI 75 和 sPGA 0/1雙重主要終點，第24周時獲益持續(xù)增加。Tyk2抑制劑產(chǎn)品不會產(chǎn)品JAK抑制劑的血脂異常不良反應(yīng)，同時，deucravacitinib組因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥患者比例更低，也沒有報道包括感染、帶狀皰疹、機會性感染或血栓等嚴重不良事件。可以說，Skyrizi (瑞莎珠單抗)和Rinvoq (烏帕替尼)確實具備了接替Humira的潛質(zhì)，如廣泛的適應(yīng)癥領(lǐng)域、不俗的市場表現(xiàn)。但是，當前的競爭格局恐怕難以出現(xiàn)一家獨大的局面。時移世易。Humira終將成為傳奇，而Skyrizi 或Rinvoq 能否成功接棒塑造下一段傳奇，就交給時間繼續(xù)回答吧。點亮“在看”，好文相伴
|
