來源：中國生物技術(shù)網(wǎng) 2021-07-12 12:26

免疫療法的誕生不僅革命性地改變了癌癥治療的效果，而且還改變了癌癥治療的概念。無數(shù)患者因此延長了生命期，改善了生活質(zhì)量。當(dāng)年，癌癥免疫療法被各大頂級學(xué)術(shù)期刊評為最佳科學(xué)突破，2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)也頒給了該領(lǐng)域的兩位科學(xué)家James P. Allison和本庶佑。

然而，癌癥免疫治療并非是完美的，它通常會(huì)給患者帶來嚴(yán)重甚至創(chuàng)傷性的副作用，如：脫發(fā)。

近日，發(fā)表在《Science Immunology》上的一項(xiàng)研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院和瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在癌癥免疫治療中抑制中性粒細(xì)胞的反應(yīng)既限制了毒性，又保留了抗腫瘤功效。研究人員希望這一發(fā)現(xiàn)有朝一日能為癌癥患者帶來更好的靶向性，以及更有效和更少傷害的治療方法，讓他們獲得無毒副作用的免疫治療。

眾所周知，在癌癥治療過程中，通過藥物誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞在攻擊癌細(xì)胞的同時(shí)，也傷害了健康細(xì)胞。最明顯的是導(dǎo)致毛囊死亡。大約三分之二接受化療的癌癥患者會(huì)經(jīng)歷藥物引起的脫發(fā)，但這通常是暫時(shí)性的，待治療結(jié)束后是完全可逆的。

然而，對于女性患者而言，脫發(fā)是癌癥治療中最痛苦的部分。因此，8%的女性患者會(huì)因?yàn)楹ε率バ惆l(fā)甚至變禿而拒絕治療。

該研究通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)中心Mika？l Pittet教授說：“當(dāng)免疫系統(tǒng)被強(qiáng)烈激活時(shí)，由此引起的炎癥反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生有害影響，有時(shí)還會(huì)對健康組織造成嚴(yán)重?fù)p害。因此，我們想知道，旨在消除腫瘤的預(yù)期免疫反應(yīng)和影響健康組織的不良反應(yīng)之間是否有區(qū)別。識(shí)別出這兩種免疫反應(yīng)之間的特性，可以開發(fā)出更有效和毒性更小的新療法。”

針對這一主要的臨床問題，該團(tuán)隊(duì)剖析了免疫檢查點(diǎn)阻斷治療（ICB）受到免疫相關(guān)不良事件 (irAE) 限制的細(xì)胞和分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，在攻擊健康組織（如毛囊）和靶向腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)之間，盡管免疫機(jī)制相似，但所涉及的細(xì)胞卻不同。

研究人員在小鼠實(shí)驗(yàn)中反映了由ICB引起的人類irAE表型。

在用TH1細(xì)胞促進(jìn)免疫治療藥物抗CD40治療的小鼠中，典型的抗腫瘤細(xì)胞因子IL-12和IFN-γ在無腫瘤組織被部分誘導(dǎo)，引起依賴于巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的病理性炎癥反應(yīng)。相反，DC和CD8+T細(xì)胞同樣對腫瘤有抑制作用，但不具有毒性。

該研究結(jié)果建立在巨噬細(xì)胞參與抗CD40肝毒性的重要發(fā)現(xiàn)之上，乙肝感染模型也同樣涉及KC激活和IL-12產(chǎn)生的損傷后果。因此，該研究強(qiáng)調(diào)了這些細(xì)胞在平衡肝臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)和病理學(xué)方面的重要性。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)IL-12和IFN-γ的毒性作用可能是與中性粒細(xì)胞的激活和效應(yīng)功能有關(guān)，中性粒細(xì)胞對TH1炎癥信號的反應(yīng)方式顯著影響其表型，并最終影響病理學(xué)發(fā)展。

此前已有多項(xiàng)研究提出將中性粒細(xì)胞的參數(shù)變化作為免疫相關(guān)不良事件的生物標(biāo)志物。

提高癌癥免疫療法的療效一直是科學(xué)家們追求的目標(biāo)，但避免免疫相關(guān)不良事件（即毒性）同樣是關(guān)鍵。因此，要了解治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中哪些因素會(huì)導(dǎo)致i不良反應(yīng)，以便在不妨礙抗腫瘤反應(yīng)的情況下將其作為靶點(diǎn)。

研究人員總結(jié)道，抑制中性粒細(xì)胞可能是關(guān)鍵，除了觸發(fā)毒性反應(yīng)外，這些細(xì)胞中的一些還會(huì)促進(jìn)腫瘤生長。因此，通過設(shè)法操縱它們可以獲得雙重的有益效果，既克服了對健康組織的毒性，又不會(huì)對抗腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)面影響。(生物谷Bioon.com）