進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病有哪些最新進(jìn)展？ATS 2021大盤點(diǎn)！

板橋胡同37號 2021-06-24

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*本文所涉及專業(yè)部分，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

看ATS2021關(guān)于進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病有哪些最新進(jìn)展

2021年美國胸科協(xié)會（ATS）年會已于5月14-19日召開線上虛擬會議，在間質(zhì)性肺疾?。↖LD）領(lǐng)域，對于進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾?。≒F-ILD）的研究成為熱點(diǎn)之一。在纖維化性ILD中，有一部分患者盡管接受了治療，仍出現(xiàn)不可避免的肺纖維化進(jìn)展，被稱為具有進(jìn)行性纖維化性表型，嚴(yán)重影響患者預(yù)后^[1]，給臨床診治帶來很大的挑戰(zhàn)。本文將圍繞PF-ILD的疾病負(fù)擔(dān)、疾病預(yù)后和管理展開討論，節(jié)選本次ATS大會中精彩摘要內(nèi)容與您共享。

纖維化性ILD患者預(yù)后差，

增加醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)

▌ 進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺疾病的患病率和特征[摘要號A1833]

對“加拿大肺纖維化注冊研究”2015年至2020年納入的纖維化性ILD患者進(jìn)行PF-ILD流行病學(xué)分析?！斑M(jìn)展”被定義為24個(gè)月內(nèi)的某一段時(shí)間發(fā)生如下任一種情況：

1.用力肺活量（FVC）下降≥10%；

2.FVC下降≥5%-＜10%，伴a.高分辨率CT（HRCT）發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展；或b.癥狀惡化；

3.FVC下降＜5%，伴HRCT發(fā)現(xiàn)纖維化進(jìn)展和癥狀惡化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2472例纖維化性ILD患者中，981例（40%）在診斷后27個(gè)月內(nèi)符合PF-ILD標(biāo)準(zhǔn)。其中，特發(fā)性肺纖維化（IPF）組有363例（47%），過敏性肺炎（HP）組有103例（45%），結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。–TD-ILD）組有336例（34%），未分類的ILD（u-ILD）組有179例（37%）（表1）。

表1.符合PF-ILD標(biāo)準(zhǔn)的患者比例

HP患者至疾病研究進(jìn)展時(shí)間與IPF患者相似（HR1.07，95%CI 0.86-1.34）。CTD-ILD患者（HR 0.76，95%CI 0.65-0.89）和u-ILD患者（HR 0.81，95%CI 0.67-0.97）至疾病進(jìn)展時(shí)間比IPF患者長（圖1）。表明疾病進(jìn)展在纖維化性ILD患者中很常見，并且HP患者中發(fā)生進(jìn)展的患病比例和IPF患者類似^[2]。

發(fā)生進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括：診斷時(shí)的年齡、男性、胃食管反流病病史、基線FVC%預(yù)計(jì)值＜70%，和基線一氧化碳彌散量（DLco）%預(yù)計(jì)值＜75%。

圖1.纖維化性ILD患者發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間

▌ 真實(shí)世界中PF-ILD患者的病程特征[摘要號A1835]

一項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列研究旨在描述非IPF的PF-ILD的疾病特點(diǎn)和自然史，包括了2014年1月~2019年12月在澳大利亞昆士蘭州ILD多學(xué)科會議中的489例PF-ILD患者。其中403例（82.4%）有纖維化的影像學(xué)證據(jù)，222例（45.4%）符合IPF診斷，中位隨訪時(shí)間為3.3年。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)IPF組和非IPF的纖維化性ILD組的FVC年下降率分別為-411.4mL（95%CI -880.0-57.1）和-295.0mL（95%CI -761.8-171.8），粗略死亡率分別為57.1/1000患者年（95%CI 42.5-76.8）和29.9/1000患者年（95%CI 18.6-48.2）。然而，在校正年齡、性別和吸煙史后，IPF患者與非IPF纖維化性ILD患者的死亡率或肺活量下降沒有顯著差異，迫切需要讓非IPF的PF-ILD患者獲得抗纖維化治療^[3]。

▌ 與具有進(jìn)行性表型的非IPF慢性纖維化性ILD相關(guān)的遞增的醫(yī)療資源利用率和成本負(fù)擔(dān)[摘要號A1551]

在2016年10月1日~2019年6月30日期間，從大型索賠數(shù)據(jù)庫Optum中識別≥18歲的新診斷為慢性纖維化性ILD的患者，估計(jì)了具有進(jìn)行性表型的非IPF的慢性纖維化性ILD患者與尚未進(jìn)展的患者之間的醫(yī)療資源利用率（HRU）增量和成本負(fù)擔(dān)。22050例（11025例進(jìn)展；11025例未進(jìn)展）患者所有匹配后的基線變量均相似。

結(jié)果顯示，與未進(jìn)展隊(duì)列相比，進(jìn)展隊(duì)列的HRU和成本更高，進(jìn)展隊(duì)列的平均住院次數(shù)是非進(jìn)展隊(duì)列的三倍（0.09±0.16 vs 0.03±0.09，p＜0.001），進(jìn)展隊(duì)列的醫(yī)療總成本是非進(jìn)展隊(duì)列的兩倍（$4382±$9597 vs $2243±$4162，p＜0.001）^[4]。

FVC的變化可用于

預(yù)測纖維化性ILD患者的預(yù)后

慢性纖維化性ILD患者發(fā)展為進(jìn)行性表型，其中重要的評判指標(biāo)就包括肺功能FVC惡化^[5]。此次ATS大會中就報(bào)道了多篇有關(guān)于FVC變化與死亡、住院風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究。

▌ 探討FVC下降作為纖維化性ILD患者死亡率的替代指標(biāo)[摘要號A1851]

我們匯總分析了六項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受尼達(dá)尼布或安慰劑治療2553例患者的數(shù)據(jù)，以評估FVC下降作為死亡率的替代指標(biāo)的價(jià)值，包括針對IPF患者（TOMORROW,INPULSIS-1和-2以及NCT01979952）、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)ILD（SSc-ILD）患者（SENSCIS）以及非IPF的PF-ILD患者（INBUILD）的臨床試驗(yàn)。

結(jié)果顯示FVC%預(yù)計(jì)值的年變化率與52周內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)有強(qiáng)相關(guān)性（圖2），表明減緩FVC下降可降低纖維化性ILD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且支持在臨床試驗(yàn)中使用FVC下降作為死亡率的替代指標(biāo)^[6]。

圖2.52周內(nèi)，F(xiàn)VC%預(yù)計(jì)值年變化率與死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

▌ FVC下降對SSc-ILD患者住院事件的影響[摘要號A1328]

FVC下降是ILD進(jìn)展的指標(biāo)，并且與SSc-ILD患者的死亡率相關(guān)，然而，F(xiàn)VC下降對SSc-ILD患者住院事件的影響在很大程度上是未知的。SENSCIS試驗(yàn)的事后分析調(diào)查了52周治療期間FVC下降與住院事件的相關(guān)性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VC%預(yù)計(jì)值與首次全因或系統(tǒng)性硬化癥（SSc）相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的風(fēng)險(xiǎn)比隨著FVC%預(yù)計(jì)值的下降而顯著增加。FVC%預(yù)計(jì)值下降3個(gè)單位對應(yīng)全因和SSc相關(guān)住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加43%和48%（圖3）。肺功能下降與住院風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性表明減緩SSc-ILD患者FVC下降可能會降低住院風(fēng)險(xiǎn)^[7]。

圖3.52周治療期間FVC%預(yù)計(jì)值斜率與首次住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系

▌ 非IPF的纖維化性ILD患者的肺功能下降和住院治療情況[摘要號A1696]

一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究旨在探討非IPF的慢性纖維化性ILD患者中FVC下降與住院率的關(guān)系，在2016年4月1日至2019年1月31日期間納入了556例≥18歲的非IPF的慢性纖維化性ILD患者。

在隨訪的前6個(gè)月，顯著下降組（相對下降≥10%）和略微下降/穩(wěn)定組（下降＜10%/增加）分別有37%和30%的患者住院治療。校正協(xié)變量后，在FVC%指數(shù)＜80%的患者中，與FVC%預(yù)計(jì)值略微下降/穩(wěn)定的患者相比，F(xiàn)VC%預(yù)計(jì)值顯著下降的患者住院率更高（OR=2.851，95%CI 1.172-6.936，P=0.021）(圖4)。表明FVC%預(yù)計(jì)值下降≥10%與基線時(shí)肺功能降低的患者的住院率增加有關(guān)^[5]。

圖4.FVC%顯著下降與FVC%指數(shù)對住院率的交互作用

PF-ILD的疾病管理和治療

抗纖維化藥物尼達(dá)尼布在IPF，SSc-ILD和PF-ILD患者中的有效性均已在大型注冊臨床研究中得到證實(shí)，并已獲批這三個(gè)適應(yīng)癥，此次ATS中報(bào)道了哪些有關(guān)抗纖維化治療和尼達(dá)尼布的新數(shù)據(jù)呢？

▌ ILD患者抗纖維化藥物治療的隨訪模式和移植轉(zhuǎn)診率[摘要號A1916]

IPF是一種典型的慢性進(jìn)行性疾病，其特征是纖維化組織在肺部異常積聚，這與嚴(yán)重的肺功能下降和預(yù)后不良有關(guān)。C.Lau等人進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究，納入2000年至2019年期間在凱撒南部加州地區(qū)一家大型綜合性健康護(hù)理組織中接受抗纖維化治療的患者。

結(jié)果顯示，172例患者進(jìn)行頻繁隨訪，開始抗纖維化治療后平均隨訪3-4次/年。在治療的第一年內(nèi)，68例（39.5%）患者進(jìn)行了胸部CT，152例（88.3%）患者重復(fù)進(jìn)行了肺功能檢查（PFT），72例（42%）患者完成了6分鐘步行試驗(yàn)（6MWT）。46例（26%）患者最終隨訪轉(zhuǎn)診接受肺移植。轉(zhuǎn)診接受肺移植的患者隨訪間隔時(shí)間比未轉(zhuǎn)診接受肺移植的患者短（分別是在開始抗纖維化治療后的65天和80天^[8]），開始抗纖維化治療的第一年內(nèi)在額外肺功能檢查的基礎(chǔ)上增加6分鐘步行距離能夠更全面地了解患者的功能狀態(tài)，并更好地評估治療的有效性。

▌ 尼達(dá)尼布治療不同程度咳嗽的特發(fā)性肺纖維化患者的療效[摘要號A1903]

咳嗽是IPF患者的主要臨床表現(xiàn)之一，可能與疾病進(jìn)展有關(guān)?？人院涂忍翟u估問卷（CASA-Q）的咳嗽癥狀和影響評分可用于評估咳嗽的頻率及咳嗽對日?；顒?dòng)的影響。W.A.Wuyts等人對INPULSIS試驗(yàn)中不同咳嗽評分亞組的IPF患者進(jìn)行了分析，評估了52周內(nèi)尼達(dá)尼布對IPF患者FVC下降和咳嗽癥狀和影響評分變化的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，基線時(shí)咳嗽更嚴(yán)重的IPF患者的FVC下降速度在數(shù)值上更快，尼達(dá)尼布在52周內(nèi)對FVC下降的影響更顯著（圖5）^[9]。

圖5.52周內(nèi)，CASA-Q咳嗽癥狀或咳嗽影響評分亞組間的FVC年下降率（mL/年）

▌ 尼達(dá)尼布對不同GAP分期的進(jìn)行性纖維化性ILD患者FVC下降的影響[摘要號A1026]

GAP指數(shù)和分期系統(tǒng)（性別、年齡、生理學(xué)指標(biāo)）已被開發(fā)用于評估IPF患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并已在其他纖維化性ILD患者中顯示出實(shí)用性，C.J.Ryerson等人對納入非IPF的PF-ILD患者的INBUILD試驗(yàn)進(jìn)行了事后分析，評估了尼達(dá)尼布對GAP I期和II/III期亞組FVC下降率（mL/年）的影響。基線時(shí)，294例患者（44.3%）處于GAP I期，369例患者（55.7%）處于GAP II/III期（其中69例GAP III期）。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，尼達(dá)尼布組的FVC年下降率更低，并且無論是在總體人群（交互作用p值=0.60）還是在HRCT表現(xiàn)為UIP樣纖維化人群（交互作用p值=0.92）中，不同GAP分期亞組中尼達(dá)尼布的治療效果無異質(zhì)性（圖6）^[10]。

圖6.INBUILD試驗(yàn)中不同GAP分期亞組52周內(nèi)的FVC年下降率（mL/年）

▌ SSc-ILD患者持續(xù)使用尼達(dá)尼布治療[摘要號A1806]

SSc是一種原因不明的臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的炎癥-纖維性病變，累及多個(gè)臟器，尤其是肺部^[11]。ILD是SSc患者死亡的主要原因^[12,13]。

SENSCIS試驗(yàn)已證實(shí)尼達(dá)尼布較安慰劑在52周內(nèi)使SSc-ILD患者的FVC年下降率（mL/年）降低44%，且不良事件通常是可控的。尼達(dá)尼布在SSc-ILD患者中的長期安全性和有效性正在開放標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)SENSCIS-ON中進(jìn)行評估，研究結(jié)果顯示，SENSCIS-ON中接受尼達(dá)尼布治療超過52周的患者的FVC變化與SENSCIS中尼達(dá)尼布組所觀察到的相似（圖7），長期使用尼達(dá)尼布的安全性也與52周的結(jié)果一致^[14]。

圖7.SENSCIS和SENSCIS-ON中FVC自基線的變化（mL）（匯總分析）

綜上，從本次ATS大會發(fā)布的最新數(shù)據(jù)來看，進(jìn)行性纖維化性ILD死亡率與IPF相當(dāng)，醫(yī)療資源利用率和成本負(fù)擔(dān)重。減緩FVC下降可降低纖維化性ILD患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及住院風(fēng)險(xiǎn)。無論在治療典型的PF-ILD（IPF）還是非IPF的PF-ILD患者，尼達(dá)尼布可以延緩FVC下降、改善預(yù)后，并具有長期療效和安全性。

參考資料：

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[4]D.Singer,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1551.

[5]D.Singer,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1696.

[6]T.M.Maher,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1851.

[7]M.Kreuter,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1328.

[8]C.Lau,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1916.

[9]W.A.Wuyts,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1903.

[10]C.J.Ryerson,et al.presented at ATS 2021.Poster number:A1026.

[11]蔡后榮.實(shí)用間質(zhì)性肺疾病，第2版.

[12]Steen VD,et al.Ann Rheum Dis.2007;66(7):940-4.

[13]Tyndall AJ,et al.Ann Rheum Dis.2010;69(10):1809-15

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