間質(zhì)性肺疾病（ILD）是一組包含 200 多種不同程度累及肺間質(zhì)和肺泡腔的肺部疾病的總稱。其中，特發(fā)性肺纖維化（IPF）又是ILD中最為常見和重要的一種類型。

據(jù)研究數(shù)據(jù)表明IPF的5年生存率可低于30% [2]，被稱為「不是癌癥的癌癥」。

IPF在國際上近年來的發(fā)病率呈上升趨勢，但醫(yī)生和公眾對以IPF為代表的間質(zhì)性肺疾病的總體認知率低，導(dǎo)致就醫(yī)晚，漏診和誤診率高。

我國由于區(qū)域發(fā)展不均衡，ILD的漏診誤診可能更嚴重。

而系統(tǒng)性硬化?。ㄓ址Q硬皮?。┦且环N影響結(jié)締組織且無法治愈的罕見的自身免疫性疾病 [6,7,4]。它可引起皮膚和主要器官（如心臟、肺、消化道和腎臟）的瘢痕形成（纖維化），并有可能危及生命 [5,6]。約25%的硬皮病患者在確診后3年內(nèi)出現(xiàn)顯著的肺部受累 [5]。SSc影響肺部時可引起間質(zhì)性肺疾?。↖LD），稱為系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病（SSc-ILD）[5,6]。它是硬皮?。⊿Sc）患者死亡的主要原因，約占死亡人數(shù)的1/3 [6,7]。

今年9月發(fā)表在歐洲呼吸年會上的長達10年的來自歐洲的真實世界數(shù)據(jù)顯示：在IPF疾病早期（FVC＞70%）即確診第1年就開始抗纖維化藥物尼達尼布（以下簡稱尼達尼布）治療，可顯著延長患者生命至56.3個月，同時與抗纖維化藥物吡非尼酮相比具有顯著優(yōu)勢。

尼達尼布已在包括中國在內(nèi)的70多個國家及地區(qū)獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）患者，并被證明能夠通過減緩肺功能（用力肺活量）的年下降率，因而延緩疾病的進展。

IPF

IPF的治療辦法少，相比其他肺纖維化疾病可導(dǎo)致肺功能下降更快，癥狀加重和進展得更快速，主要表現(xiàn)為：氣促、咳嗽，死亡率高。

50歲以上人群較多，男性比女性的比例偏高（2：1-3：1），抽煙人群較多（包括暴露在特殊環(huán)境的如接觸甲醛的人群）。

其5年存活率為30%左右。但是，老百姓對IPF并不了解，一聽「纖維化」就表現(xiàn)過于緊張。實際上，很多纖維化并非特發(fā)性，其種類繁多，如：風(fēng)濕病相關(guān)的肺纖維化，自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)的肺纖維化，結(jié)節(jié)病的肺纖維化，過敏性肺泡炎的肺纖維化等。

降低病死率的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。目前90%以上的IPF患者沒有得到早診斷、早治療，IPF的診斷離不開CT檢查，而通過CT檢查再做出明確診斷的多半已是中晚期的患者。

根據(jù)《健康中國行動2030》的核心要求，針對慢性呼吸性疾病的醫(yī)療服務(wù)方式要以「質(zhì)量為中心」轉(zhuǎn)變?yōu)?strong>以「健康為中心」。而醫(yī)生要更加注意一級預(yù)防、二級預(yù)防和三級預(yù)防：

一級預(yù)防是要跟公共衛(wèi)生、社會、企業(yè)各方面共同努力，減少大氣污染，減少抽煙，減少職業(yè)暴露，減少家庭有害氣體的暴露；

二級預(yù)防是臨床醫(yī)生的要害，即對所有慢性病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，這是最關(guān)鍵的。

現(xiàn)在，國內(nèi)三甲醫(yī)生最常用的是三級預(yù)防，讓患者病情保持穩(wěn)定，不讓它繼續(xù)惡化和急性加重是三甲醫(yī)生面臨的主要問題。

醫(yī)生的理念也要「從預(yù)防的觀念出發(fā)去治療」，不是「就治療而治療」。

中國工程院院士，知名呼吸疾病專家鐘南山指出：「IPF的典型表現(xiàn)是『蜂窩肺』，這是比較形象的比喻，實際上就是纖維化將肺泡破壞所導(dǎo)致的結(jié)果。對疑似IPF患者來說，如果在剛出現(xiàn)疑似癥狀就被確診并開始治療，對于延緩疾病進展來說是非常重要的。他們應(yīng)及時進行肺功能及胸部CT的隨訪追蹤，當(dāng)感覺氣短、呼吸困難等疑似癥狀時，需盡早前往大型三甲醫(yī)院的呼吸與危重癥科進行診斷，避免錯過最佳治療時間。而健康人群也應(yīng)當(dāng)重視每年一次的體檢，HRCT（高分辨率CT）和肺功能檢查能幫助發(fā)現(xiàn)早期病變?！?/p>

IPF之所以容易漏診和誤診，是因為特發(fā)性肺纖維化的主要癥狀是咳嗽和呼吸困難，咳嗽和呼吸困難是很多疾病都共有的癥狀，尤其是一些慢性呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ缏璺?、哮喘、支氣管擴張）或者心血管疾病，如冠心病等。

IPF發(fā)生在老年人的癥狀會更明顯，如果患者出現(xiàn)咳嗽和氣短，患者自己會誤認為是年紀大了、肥胖等因素造成。一般來講，病人首先到心血管內(nèi)科門診就診，檢查之后心內(nèi)科醫(yī)生會建議其到呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，開始可能會按照常見呼吸疾病來對待，最終也不一定能正確診斷。直到經(jīng)過放射科的胸片或者CT，才會被確診為有間質(zhì)性肺疾病。所以，從患者有癥狀到進入?？浦委煟芸赡軙⒄`2、3年的時間。

所以IPF或ILD的診斷要求醫(yī)生需要詢問患者癥狀體征以外，還要根據(jù)影像學(xué)判斷。

無論是胸片還是CT，都會顯示肺部有彌漫功能的改變，另外還必須要做肺功能檢測，如果患者有彌散障礙或者限制性通氣功能障礙，通過這些就可以診斷是間質(zhì)性肺疾病。

現(xiàn)在肺功能已經(jīng)得到普及，要提倡把它納入常規(guī)體檢之中。在肺功能檢測中可以看患者「用力肺活量」是否降低，如果降低了，就可能會提示有間質(zhì)性肺疾病改變。

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺病學(xué)組組長代華平教授表示：「對于特發(fā)性肺纖維化（IPF）的治療應(yīng)當(dāng)防患于未然，并注重早期診斷，IPF患者診斷延誤時間越長，預(yù)后越差，因此應(yīng)該多方面促進IPF早期診斷發(fā)展，縮短轉(zhuǎn)診至?？浦行牡臅r間，開展多學(xué)科團隊討論等進行確診。對于間質(zhì)性肺疾病或IPF診斷和治療經(jīng)驗不足的醫(yī)生，推薦將間質(zhì)性肺疾病患者及時、盡早轉(zhuǎn)診至間質(zhì)性肺疾病診療中心進行規(guī)范治療。

我們計劃在今后3-5年的時間內(nèi)，在全國范圍內(nèi)建立30-50家間質(zhì)性肺疾病診療中心，通過培養(yǎng)更多專業(yè)化、規(guī)范化的診療團隊，建立系統(tǒng)化的診療平臺，以及融入更多的臨床研究這三方面來共同來推動我國間質(zhì)性診療水平的提高?！?br>

為了幫助患者盡早得到規(guī)范診療，由中國醫(yī)師協(xié)會主辦的間質(zhì)性肺疾病規(guī)范化診療項目于2018年12月在北京宣布成立，希望通過培育和發(fā)展間質(zhì)性肺疾病規(guī)范診療中心，提高醫(yī)院及醫(yī)生對以特發(fā)性肺纖維化（IPF）為主的間質(zhì)性肺疾?。↖LD）的認知和診療水平，為患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療照護。

首批7家間質(zhì)性肺疾病診療中心（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、南京鼓樓醫(yī)院、上海市肺科醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，醫(yī)院排名按從北至南順序）已為鄰近各地的基層醫(yī)院樹立起規(guī)范化診療的標(biāo)桿，建立起了明確的轉(zhuǎn)診渠道，幫助患者盡快到診療體系更為完善、規(guī)范的中心就診。

系統(tǒng)性硬化病（SSc）

是風(fēng)濕病里并不少見的疾病，屬于風(fēng)濕病中相對比較重要的病種，最大表現(xiàn)是皮膚變硬，病理基礎(chǔ)是纖維化為主的改變。它是一個系統(tǒng)性的硬化，從表面到內(nèi)臟都會出現(xiàn)問題。

肺纖維化和肺動脈高壓是重要死因，約60%的病人都會死于這兩個并發(fā)癥，因為患者全身各個地方都可能發(fā)生纖維化，而肺是目前主要被累及臟器和預(yù)后不良的原因。

如果說典型的硬皮病，肯定以皮膚為首發(fā)表現(xiàn)，這樣的病人很容易診斷。但如果患者是臟器損壞，以肺間質(zhì)纖維化作為首發(fā)表現(xiàn)的，往往就比較難診斷，這部分患者占10%-20%。對這類患者的診斷在臨床上可采用高分辨率CT、B超，或者通過肺活檢來幫助診斷。因為這類患者肺的改變，有點像IPF的病理類型和影像學(xué)特征，在沒有其他硬皮病證據(jù)支持的情況下，很難把它與IPF鑒別，所以經(jīng)常會造成誤診。皮膚變硬，從遠端往近端發(fā)展，這是硬皮病的最大特征，它可以累計各個系統(tǒng)，消化、心臟、肺、腎臟等。

中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕病分會副會長、廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科科主任張曉教授表示，對于疑似SSc-ILD患者，高分辨率CT（HRCT）仍然是臨床上的一個最重要的手段，其簡便、易行、無創(chuàng)。B超、肺活檢也是幫助診斷的重要手段。結(jié)合自身經(jīng)驗，她歸結(jié)為以下三點：SSc-ILD歸屬于結(jié)締組織病，一般會具備「免疫色彩」特征（抗體陽性或雷諾現(xiàn)象）；SSc-ILD患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛/皮膚改變等，但IPF患者不太可能出現(xiàn)這些臨床表現(xiàn)；SSc-ILD患者的病理活檢上有大量的淋巴細胞浸潤或淋巴灶的形成，新舊病變類型同時呈現(xiàn)，錯綜復(fù)雜，而IPF患者則不太會出現(xiàn)這些現(xiàn)象。

在治療方面，對于呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科來講，SSc如果沒有肺的改變的話，用免疫抑制劑就可以；如果是硬化和肺間質(zhì)病變、特發(fā)性肺間質(zhì)病變，就要治療原發(fā)病。既要控制本病，也要控制肺纖維化的進展，力求達到雙重達標(biāo)。

在臨床上，抗纖維化治療并沒有療效確切的藥物，近幾年靶向治療藥物尼達尼布在我國獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），今年6月其SSc-ILD的適應(yīng)癥也在國內(nèi)提交上市申請了，這對硬皮病患者是一個利好消息。風(fēng)濕科講的「雙重達標(biāo)」，控制本病是一個方面，肺的治療是另一個方面，尤其是在控制本病效果達不到醫(yī)生和病人期望值的時候，一定需要有一個藥物去控制病人的纖維化進展，或者阻止一直往惡化的方向發(fā)展。

SSc患者60%左右的死亡都是因為肺纖維化導(dǎo)致的，尼達尼布此項新適應(yīng)癥獲批之后，可能會對SSc患者中肺纖維化導(dǎo)致的死亡有所降低。

從機理角度講，尼達尼布是酪氨酸激酶抑制劑，對于整個發(fā)病機制較前的途徑會起到抑制作用，無論是肺間質(zhì)纖維化的啟動，免疫啟動的途徑上，或者是硬皮病、結(jié)締組織病的治療上，可能會有所幫助。

此次論壇上獲悉，尼達尼布的第二個適應(yīng)癥——系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）已經(jīng)于今年9月被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批，同時被認定為美國首個也是唯一一個能夠減緩系統(tǒng)性硬化病相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。⊿Sc-ILD）患者肺功能下降的藥物。

尼達尼布SSc-ILD適應(yīng)癥在美國的批準(zhǔn)，基于III期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗SENSCIS?研究的陽性結(jié)果，是針對SSc-ILD患者規(guī)模最大的隨機對照試驗，它共納入了32個國家和地區(qū)的576例患者（含中國患者），其主要終點是52周期間用力肺活量（FVC）（毫升/年）的年下降率 [3]。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，尼達尼布可減緩SSc-ILD患者的肺功能減退。接受治療的患者中，肺功能下降率降低了44%（根據(jù)52周期間評估的 FVC測得）[3]。這項研究還評估了尼達尼布在SSc-ILD患者中的安全性與耐受性，與安慰劑相比，治療組患者最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于或等于5％）為：腹瀉、惡心、嘔吐、皮膚潰瘍、腹痛、肝酶升高、體重下降、疲勞、食欲減退、頭痛、發(fā)燒、背痛、頭暈與高血壓，其中腹瀉為最常見不良反應(yīng)。

張曉教授還表示，雖然尼達尼布的第一個適應(yīng)癥并非是針對風(fēng)濕病人群，但SSc-ILD新適應(yīng)癥今年在美國獲批的消息，還是帶來了極大的積極意義。尤其是在醫(yī)生控制本病治療手段有限的情況下，尼達尼布有望控制肺部纖維化進展，給了醫(yī)患更多信心。期待它的風(fēng)濕病相關(guān)的新適應(yīng)證早日在中國獲批，為中國SSc患者帶來更多獲益。

本文完