2021年05月29日訊 /生物谷BIOON/ --TG Therapeutics是一家致力于為B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病開發(fā)創(chuàng)新療法的生物制藥公司。近日，該公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已受理ublituximab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），聯(lián)合Ukoniq（umbralisib）（U2方案），用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和小細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。FDA已指定《處方藥用戶收費(fèi)法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2022年3月25日。FDA還通知該公司，目前不打算召開咨詢委員會(huì)會(huì)議來(lái)討論這一申請(qǐng)。

如果獲得批準(zhǔn)，U2方案將為先前沒(méi)有接受過(guò)治療（初治）、以及先前接受過(guò)治療的復(fù)發(fā)/難治性（經(jīng)治）CLL/SLL患者提供一種新的、無(wú)化療方案。U2方案中，ublituximab是一種新型糖工程化抗CD20單克隆抗體，靶向成熟B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的一個(gè)獨(dú)特表位。Ukoniq則是一種口服、每日一次的、新一代PI3Kδ抑制劑，可獨(dú)特地抑制CK1-ε，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關(guān)的某些耐受性問(wèn)題。

2021年2月，Ukoniq（umbralisib，200mg片劑）獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)，用于治療：（1）已接受過(guò)至少一種基于抗CD20方案的復(fù)發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者；（2）已接受過(guò)至少3種系統(tǒng)療法的復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。用藥方面，Ukoniq推薦劑量為800mg（4片），每日口服一次，與食物同服。

值得一提的是，Ukoniq是獲批治療復(fù)發(fā)/難治性MZL和FL的第一個(gè)也是唯一一個(gè)口服、每日一次、磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3K-δ）和酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε）雙重抑制劑。

U2 BLA基于全球III期UNITY-CLL試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果。該試驗(yàn)在先前未接受治療（初治）和復(fù)發(fā)/難治性（經(jīng)治）慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中開展，評(píng)估了U2方案的療效和安全性，并與obinutuzumab+苯丁酸氮芥方案（O+Chl）進(jìn)行了對(duì)比。該項(xiàng)試驗(yàn)是根據(jù)與FDA達(dá)成的特別方案評(píng)估（SPA）協(xié)議開展的。

試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)已在2020年12月舉行的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上公布。結(jié)果顯示，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：根據(jù)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）的評(píng)估，中位隨訪36.7個(gè)月，與O+Chl治療組相比，U2治療組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）取得了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善（中位PFS：31.9個(gè)月 vs 17.9個(gè)月；HR=0.546；p＜0.0001）。

特別值得一提的是，U2方案與O+Chl方案相比PFS的改善在所有受檢驗(yàn)的亞組中均一致，包括初治患者（中位PFS：38.5個(gè)月vs 26.1個(gè)月，HR=0.482）和復(fù)發(fā)/難治患者（中位PFS：19.5個(gè)月 vs 12.9個(gè)月，HR=0.601）。

此外，U2組的總緩解率（ORR）顯著高于O+Chl組（ORR：83.3% vs 68.7%；p＜0.001）。安全性方面，對(duì)于U2組，中位治療暴露時(shí)間為21個(gè)月時(shí)，大多數(shù)不良事件（AE）的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)，并且在初治患者群體和經(jīng)治患者群體之間相對(duì)平衡。

UNITY-CLL試驗(yàn)數(shù)據(jù)（點(diǎn)擊圖片，查看大圖）

慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是最常見的成人白血病類型，據(jù)估計(jì)，在2020年，全球有4.5萬(wàn)例新的CLL病例被確診。雖然CLL的癥狀和體征在初始治療后可能會(huì)消失一段時(shí)間，但這種疾病被認(rèn)為是無(wú)法治愈的，由于惡性細(xì)胞的復(fù)發(fā)，許多患者將需要額外的治療。

ublituximab是一種新型糖工程化抗CD20單克隆抗體，靶向成熟B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的獨(dú)特表位，該表位與目前已上市的多款CD20單抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。目前，ublituximab正處于III期臨床開發(fā)，用于治療CLL和多發(fā)性硬化癥（MS）。

umbralisib是一種PI3Kδ和CK-1ε雙效抑制劑，這可能使其克服第一代PI3Kδ抑制劑相關(guān)的某些耐受性問(wèn)題。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一類參與細(xì)胞增殖和存活、細(xì)胞分化、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和免疫等多種細(xì)胞功能的酶。PI3K有四種亞型（α、β、δ和γ），其中δ亞型在造血來(lái)源的細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，常與B細(xì)胞相關(guān)淋巴瘤有關(guān)。

umbrasib對(duì)PI3K的δ亞型具有納米摩爾效力，并且對(duì)α、β、γ亞型具有高選擇性。umbralisib還獨(dú)特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），這可能具有直接的抗癌作用，也可能調(diào)節(jié)先前PI3K抑制劑中觀察到的與免疫介導(dǎo)不良事件相關(guān)的T細(xì)胞活性。

當(dāng)前已批準(zhǔn)的PI3Kδ抑制劑與自身免疫介導(dǎo)的毒性有關(guān)，如肝毒性、肺毒性和結(jié)腸炎。與已批準(zhǔn)的PI3K抑制劑相比，umbralisib的特異性差異、其對(duì)CK1-ε的獨(dú)特抑制作用以及其獨(dú)特和專利的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能會(huì)在PI3K抑制劑類中具有差異化特征。（生物谷Bioon.com）

原文出處：TG Therapeutics Announces FDA Acceptance of Biologics License application for Ublituximab in Combination with UKONIQ (umbralisib) as a Treatment for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma