 2021年05月26日訊 /生物谷BIOON/ --百時(shí)美施貴寶（BMS）近日公布了2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）試驗(yàn)的結(jié)果。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲2/3期研究，在先前沒有接受過治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除性黑色素瘤患者中開展，評(píng)估了抗LAG-3單抗relatlimab和抗PD-1單抗Opdivo（歐狄沃，通用名：nivolumab，納武利尤單抗）的固定劑量組合與Opdivo單獨(dú)治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，與Opdivo單藥療法相比，relatlimab+Opdivo固定劑量組合療法一線治療顯示出強(qiáng)大療效，顯著延長(zhǎng)了疾病無進(jìn)展生存期。 relatlimab是百時(shí)美施貴寶正在評(píng)估的第3種獨(dú)特的檢查點(diǎn)抑制劑（抗PD-1、抗CTLA-4、抗LAG-3）。此次公布的數(shù)據(jù)，是評(píng)估一種抗LAG-3抗體臨床試驗(yàn)的首份3期數(shù)據(jù)。relatlimab（與Opdivo聯(lián)用）是第一個(gè)在3期研究中被證明對(duì)患者有益的LAG-3阻斷抗體。 淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3，CD223）是一種表達(dá)于效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Tregs）上的細(xì)胞表面分子。LAG-3調(diào)節(jié)一種抑制性免疫檢查點(diǎn)通路，限制T細(xì)胞的活性，導(dǎo)致攻擊腫瘤細(xì)胞的能力受損。在癌癥等慢性疾病中，T細(xì)胞表現(xiàn)出進(jìn)行性衰竭，其特征是PD-1和LAG-3等抑制性免疫檢查點(diǎn)上調(diào)。雖然LAG-3和PD-1是不同的免疫檢查點(diǎn)通路，但它們可能協(xié)同作用于效應(yīng)T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭。 relatlimab是一種新型LAG-3阻斷抗體，與T細(xì)胞上的LAG-3結(jié)合，以恢復(fù)衰竭的T細(xì)胞的效應(yīng)器功能。relatlimab與PD-1抑制劑Opdivo聯(lián)合使用，可激活T細(xì)胞，改善免疫應(yīng)答并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。  黑色素瘤（圖片來源：healthjade.com） RELATIVITY-047研究中，共有741例患者以1:1的比例隨機(jī)分配，接受relatlimab與Opdivo固定劑量組合治療（relatlimab 160mg和Opdivo 400mg，每4周一次靜脈輸注）或Opdivo單藥治療（480mg，每4周一次靜脈輸注），直至疾病復(fù)發(fā)、出現(xiàn)不可接受的毒性或撤回同意書。該研究的主要終點(diǎn)是盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)是總生存期（OS）和客觀緩解率（ORR）。 結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)。值得一提的是，relatlimab+Opdivo方案是第一個(gè)被證明與抗PD-1單藥相比在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的方案。 與Opdivo治療組相比，relatlimab+Opdivo治療組實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善。（中位PFS：10.12個(gè)月 vs 4.64個(gè)月）、疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%（HR=0.75，95%CI:0.62-0.92；p=0.0055）。固定劑量組合（relatlimab+Opdivo）的PFS益處早在第一次掃描時(shí)就觀察到了，并且隨著時(shí)間的推移顯示一致。在探索性、描述性分析中，relatlimab+Opdivo組合延長(zhǎng)了PFS，無論預(yù)先指定的亞組和分層因素如何。 該研究中，relatlimab+Opdivo固定劑量組合的安全性可控，與之前報(bào)道的relatlimab和Opdivo的安全性一致。與Opdivo單一療法相比，固定劑量組合療法沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)或新類型的臨床重要事件。3/4級(jí)藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率，聯(lián)合組為18.9%，而Opdivo組為9.7%。導(dǎo)致停藥的藥物相關(guān)不良事件，聯(lián)合組為14.6%，而Opdivo組為6.7%。  relatlimab作用機(jī)制（點(diǎn)擊圖片查看大圖） 免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)改變了轉(zhuǎn)移性或不可切除性黑色素瘤患者的治療方法，提高了生存率。然而，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者可能受益于一種新的聯(lián)合療法，這種療法利用潛在的互補(bǔ)通路來提高抗腫瘤活性。RELATIVITY-047研究結(jié)果表明，靶向LAG-3通路聯(lián)合PD-1抑制可能是增強(qiáng)免疫應(yīng)答和幫助改善這些患者預(yù)后的關(guān)鍵策略。 丹娜法伯癌癥研究所黑素瘤中心和免疫腫瘤學(xué)中心主任F.Stephen Hodi博士表示：“LAG-3代表了一個(gè)新的免疫治療靶點(diǎn)，RELATIVITY-047研究證實(shí)了采用relativimab和Opdivo新型組合方案同時(shí)抑制LAG-3和PD-1的顯著益處。根據(jù)觀察到的療效和安全性，Opdivo與relatlimab聯(lián)合應(yīng)用潛力為轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者提供一個(gè)重要的新治療選擇?！?/div> 百時(shí)美施貴寶高級(jí)副總裁兼腫瘤發(fā)展主管Jonathan Cheng：“在黑色素瘤領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶是開發(fā)免疫治療組合的先驅(qū)。隨著全球黑色素瘤發(fā)病率的持續(xù)上升，我們利用對(duì)腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的深入了解，開發(fā)出了一種新型的免疫治療組合。RELATIVITY-047研究的數(shù)據(jù)提供了證據(jù)，證明LAG-3阻斷抗體與Opdivo聯(lián)合應(yīng)用可以為更多患者帶來雙重免疫治療的益處，并解決這一領(lǐng)域的剩余需求。盡管近年來，檢查點(diǎn)抑制劑在治療方面取得了顯著進(jìn)展，并為長(zhǎng)期生存帶來益處，但仍有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者可能從另一種創(chuàng)新方法中獲益。我們期待著與監(jiān)管當(dāng)局討論這些注冊(cè)數(shù)據(jù)，以便為患者帶來這種雙重免疫治療方案?！保ㄉ锕菳ioon.com）
原文出處：Bristol Myers Squibb Announces LAG-3-Blocking Antibody Relatlimab and Nivolumab Fixed-Dose Combination Significantly Improves Progression-Free Survival vs. Opdivo (nivolumab) in Patients with Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma |
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