2021年05月23日訊 /生物谷BIOON/ --再生元（Regeneron）近日首次公布了LAG-3抑制劑fianlimab聯(lián)合PD-1抑制劑Libtayo（cemiplimab）治療晚期黑色素瘤的臨床數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在先前沒有接受過(guò)抗PD-(L)1療法（初治）的晚期黑色素瘤患者中，fianlimab+cemiplimab雙重免疫療法展現(xiàn)出了強(qiáng)勁療效：客觀緩解率（ORR）達(dá)到了64%。

fianlimab和cemiplimab是2種高親和力、全人、鉸鏈穩(wěn)定的IgG4單克隆抗體。在1期劑量遞增研究中，fianlimab聯(lián)合cemiplimab在晚期惡性腫瘤患者中顯示出可接受的安全性和一些臨床活性。

此次公布的數(shù)據(jù)，來(lái)自一項(xiàng)開放標(biāo)簽、劑量遞增、隊(duì)列擴(kuò)展、首個(gè)人體1期研究（NCT03005782）。該研究正在評(píng)估fianlimab作為單藥療法、fianlimab+cemiplimab聯(lián)合療法治療晚期黑色素瘤的安全性、耐受性、療效和藥代動(dòng)力學(xué)。研究中，先前沒有接受過(guò)抗PD-(L)1療法（naive，初治）患者，以及在3個(gè)月篩查期內(nèi)接受過(guò)抗PD-(L)1療法（experienced，經(jīng)治）患者，接受每3周一次靜脈輸注fianlimab 1600mg與cemiplimab 350mg治療。腫瘤評(píng)估在前24周每6周進(jìn)行一次，之后每9周進(jìn)行一次。

黑色素瘤（圖片來(lái)源：melanoma.org.au）

截至2021年1月4日數(shù)據(jù)截止日期，共有48例接受了fianlimab+cemiplimab治療，其中33例為抗PD-(L)1療法初治患者，15例為抗PD-(L)1療法經(jīng)治患者。

研究者評(píng)估的結(jié)果顯示，fianlimab+cemiplimab雙重免疫療法在先前沒有接受過(guò)抗PD-(L)1療法（初治）的患者群體中觀察到最大療效：33例患者中有21例經(jīng)歷緩解，即客觀緩解率（ORR）為64%，其中3例經(jīng)歷完全緩解（CR）、18例部分緩解（PR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）均未達(dá)到。

而在先前接受過(guò)抗PD-(L)1療法（經(jīng)治）患者群體中，fianlimab+cemiplimab方案的療效有限，ORR為13.3%，15例患者中有1例經(jīng)歷CR、1例經(jīng)歷PR。

該研究中，fianlimab+cemiplimab聯(lián)合療法的安全概況（包括免疫相關(guān)不良事件）與抗PD-1單藥療法相似，只有一個(gè)例外。腎上腺功能不全的發(fā)生率為8.3%（4/48），與抗PD-1+抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）聯(lián)合治療的發(fā)生率相似，但高于抗PD-1單藥治療的發(fā)生率。在接受fianlimab與cemiplimabLibtayo聯(lián)合治療的48例患者中，最常見的不良事件（AE）是疲勞（n=15；31%）和皮疹（n=11；23%)。35%（n=17）的患者出現(xiàn)3級(jí)或更高級(jí)別的不良事件，23%（n=11）的事件被歸類為嚴(yán)重不良事件。8%（n=4）的患者因不良事件而中斷治療。

目前，預(yù)后臨床標(biāo)志物和腫瘤生物標(biāo)志物，如LAG-3、PD-L1和主要組織相容性復(fù)合物II（MHC-II）的表達(dá)正在評(píng)估中?；颊呷虢M也正在繼續(xù)進(jìn)行中。

T細(xì)胞上的激活型受體【左】和抑制性受體【右】

（圖片來(lái)源于文獻(xiàn)： DOI:10.3389/fonc.2018.00310）

fianlimab靶向結(jié)合一種抑制性受體——淋巴細(xì)胞活化基因-3蛋白（LAG-3），具有潛在的免疫檢查點(diǎn)抑制和抗腫瘤活性。LAG-3是T細(xì)胞的一個(gè)抑制性免疫檢查點(diǎn)。與PD-1和CTLA-4一樣，LAG-3能夠負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞的增殖、激活和穩(wěn)態(tài)。阻斷LAG-3信號(hào)通路能夠恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞的功能。

進(jìn)入體內(nèi)后，fianlimab與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）表達(dá)的LAG-3結(jié)合，并阻斷LAG-3與表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體II類分子（MHC-II）的腫瘤細(xì)胞的結(jié)合。這可能激活抗原特異性T淋巴細(xì)胞，并增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞溶解，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減緩。LAG-3是免疫球蛋白超家族（IgSF）的成員，在多種免疫細(xì)胞上表達(dá)；其在TIL上的表達(dá)與腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制以及細(xì)胞增殖和T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控有關(guān)。

目前，已有多款靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4的免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市，這些藥物已改變了腫瘤的治療方法。然而，仍然有許多患者無(wú)法從中受益，需要開發(fā)新的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、或利用互補(bǔ)通路開發(fā)新型免疫組合療法來(lái)提高抗腫瘤活性。

LAG-3是繼PD-1/L1、CTLA-4之后另一個(gè)非常有前景的免疫治療靶點(diǎn)，有多家藥企已在該靶點(diǎn)布局，包括百時(shí)美施貴寶、諾華、勃林格殷格翰、賽諾菲、再生元、葛蘭素史克、羅氏等。除了作為單藥療法之外，LAG-3抑制劑與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-(L)1抑制劑）聯(lián)合用藥，可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤活性。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Clinical activity of fianlimab (REGN3767), a human anti-LAG-3 monoclonal antibody, combined with cemiplimab (anti-PD-1) in patients (pts) with advanced melanoma.