近年來(lái)，癌癥免疫治療的臨床應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，已經(jīng)成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后癌癥的另一有效治療手段。在各種免疫治療方式中，免疫檢查點(diǎn)療法是近幾年獲得突出療效的治療方法。

免疫檢查點(diǎn)是一類免疫抑制性的分子，可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度和廣度，從而避免正常組織的損傷和破壞，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，免疫檢查點(diǎn)成為免疫耐受的主要原因之一。免疫檢查點(diǎn)療法就是通過(guò)共抑制或共刺激信號(hào)等一系列途徑以調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。

圖片來(lái)源： Ann Transl Med. 2015 Oct;3(18):267

細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CytotoxicT-Lymphocte-associated Antigen-4，CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1（Programmed Death protein-1，PD-1）是目前研究相對(duì)透徹的免疫檢查點(diǎn)分子，目前全球已批準(zhǔn)上市的三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是靶向這兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)分子，分別是2011年批準(zhǔn)的特異性結(jié)合T細(xì)胞表面CTLA-4受體的抗體類藥物Ipilimumab以及2014年批準(zhǔn)的特異性結(jié)合T細(xì)胞表面PD-1受體的抗體類藥物Pembrolizumab和Nivolumab。除了上述兩個(gè)主要的免疫檢查點(diǎn)外，各大藥企同時(shí)也將研發(fā)目光轉(zhuǎn)向開發(fā)新的作用靶點(diǎn)，如TIM3、LAG3、KIR、GITR、VISTA、IDO1、4-1BB、TDO2等。除已上市的三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑外，目前正處于臨床試驗(yàn)階段的免疫檢查點(diǎn)抑制劑總結(jié)如下：

CTLA-4抑制劑

CTLA-4位于活性T細(xì)胞表面，其胞內(nèi)段包含一個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），其配體B7.1、B7.2與其結(jié)合后，ITIM募集蛋白酪氨酸磷酸酶家族，逆轉(zhuǎn)第一信號(hào)刺激導(dǎo)致的信號(hào)分子磷酸化，從而抑制T細(xì)胞活化，主要在免疫系統(tǒng)活化早期發(fā)揮作用。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)和上市的CTLA-4抑制劑有Ipilimumab和Tremelimumab兩種，其中Ipilimumab是全球首個(gè)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是全人源化的IgG1單抗，其主要適應(yīng)癥是不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤；而Tremelimumab是全人源化的IgG2單抗，目前進(jìn)行臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥主要是晚期惡性黑色素瘤和間皮瘤。

PD-1抑制劑

PD-1是T細(xì)胞表面的重要抑制分子，其胞內(nèi)段含有一個(gè)ITIM和一個(gè)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM），ITSM介導(dǎo)了蛋白酪氨酸磷酸酶家族磷酸酶的募集以及對(duì)T細(xì)胞活化信號(hào)的抑制，其配體為PD-L1和PD-L2，主要在免疫系統(tǒng)效應(yīng)期的腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。目前已批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑Pembrolizumab和Nivolumab均為PD-1抑制劑，除此以外目前正處于臨床試驗(yàn)的PD-1抑制劑還有Pidilizumab（CT-011）和MEDI0608（AMP-514）。

其中Pembrolizumab是人源化IgG4單抗，主要適應(yīng)癥是晚期或不可切除的惡性黑色素瘤；而Nivolumab是全人源化IgG4單抗，其主要適應(yīng)癥是惡性黑色素瘤及BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

PD-L1抑制劑

PD-L1和PD-L2是抑制連接PD-1受體的B7家族分子的配體，其中PD-L1在多種腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中造血細(xì)胞中有誘導(dǎo)性的表達(dá)，其表達(dá)水平與某些惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。目前處于臨床試驗(yàn)的PD-L1抑制劑包括MPDL3280A、MEDI4736和MSB-0010718C等，其中MPDL3280A是全人源化的IgG1單抗，與PD-L1高親和力結(jié)合后阻斷了PD-L1與PD-1即B7.1的相互作用，達(dá)到抑制PD-1/PD-L1通路的作用，臨床試驗(yàn)的適應(yīng)癥主要為非小細(xì)胞肺癌和移行性膀胱癌。

IDO-1抑制劑

吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO1）是分解色氨酸（tryptophan）的重要酶，在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制。目前處于臨床試驗(yàn)的IDO-1抑制劑主要有Elotuzumab、INCB024360、Indoximod（NLG-9189）和NLG-919等，其臨床適應(yīng)癥主要是乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤等。

KIR抑制劑

殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（Killer-cellImmunoglobulin-like Receptor，KIR）是表達(dá)在NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表面的受體，能特異性識(shí)別細(xì)胞表面MHCI類分子并與之結(jié)合，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能。Lirilumab（BMS-986015）是一種人源化KIR單抗，其臨床適應(yīng)癥主要是血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

LAG-3抑制劑

淋巴細(xì)胞活化基因3蛋白（LymphocyteActivation Gene 3 protein，LAG3）是分布于活化T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中的一種可與MHCII類分子結(jié)合的免疫負(fù)調(diào)節(jié)分子，具有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和參與免疫調(diào)節(jié)的功能，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前處于臨床試驗(yàn)的LAG-3抑制劑主要有IMP321和BMS-986016，其臨床適應(yīng)癥主要為黑色素瘤、血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

4-1BB（CD137）抑制劑

4-1BB（CD137）是表達(dá)在活化T細(xì)胞表面的TNF家族成員，是一種可誘導(dǎo)的T細(xì)胞表面受體，4-1BB及其配體是CD28/B7共刺激信號(hào)途徑之外的另一重要共刺激分子，其介導(dǎo)的協(xié)同刺激信號(hào)能促進(jìn)T細(xì)胞活化、增殖、分化。目前處于臨床試驗(yàn)階段的4-1BB抑制劑主要有Urelumab(BMS-663513)和PF-05082566，其臨床適應(yīng)癥主要為血液學(xué)或?qū)嶓w瘤。

OX40（CD134）抑制劑

OX40（CD134）是表達(dá)于活化T細(xì)胞表面的TNF家族成員，能提供T細(xì)胞增殖和刺激信號(hào),誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,促進(jìn)B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞,促進(jìn)抗體產(chǎn)生等。目前處于臨床試驗(yàn)階段的OX40抑制劑有MEDI6469，其臨床適應(yīng)癥主要為實(shí)體瘤。

參考文獻(xiàn)：

1．Márquez-RodasI, Cerezuela P, Soria A, Berrocal A, Riso A, González-Cao M, Martín-Algarra S.Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma.Ann Transl Med.2015 Oct;3(18):267

2．Ito A, KondoS, Tada K, Kitano S. Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors.Biomed Res Int. 2015;2015:605478

3．Agarwala SS. PracticalApproaches to Immunotherapy in the Clinic. Semin Oncol. 2015 Dec;42 Suppl3:S20-7

（來(lái)源：CellularMedicine 2015-12-10）