2016年的“魏則西事件”不僅揭露了搜索引擎和不良資本的丑陋面目，更使得“細胞免疫療法”在人們心中被打上了詐騙的標簽。時隔多年以后，CXO界的大佬藥明康德與細胞免疫領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊JUNO公司合力將“藥明巨諾”送上了港交所，其主打的CAR-T細胞免疫療法被認為是一種非常有前景的癌癥療法。
藥明巨諾上市已經(jīng)近兩個月，頭頂“藥明系”明星光環(huán)，表現(xiàn)似乎沒有期待中的那么驚艷，股價仍在糾結(jié)中上下徘徊，投資者不看好了嗎？藥明巨諾是藥明康德與JUNO Therapeutics公司（下稱“JUNO”）于2016年合資成立，旨在建立一個專注為血液癌癥及實體瘤開發(fā)、制造和商業(yè)化突破性細胞免疫療法的一體化平臺。其主打候選產(chǎn)品relmacabtagene autoleucel（Relma-cel）是針對復(fù)發(fā)或難治（r/r）B細胞淋巴瘤的自體抗CD19的CAR-T療法。國家藥監(jiān)局已于2020年6月受理審查將Relma-cel用作DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）三線療法的新藥申請。Relma-cel有望成為中國首個獲批的一類生物制品CAR-T療法。Relma-cel的作用機制：CD19是免疫療法的一個熱門靶點，它在B細胞淋巴瘤和白血病大量表達，但在造血干細胞或正常的非造血細胞不表達。因此，以CD19為靶點的藥劑預(yù)計無須擔(dān)心與靶向╱腫瘤外相互作用相關(guān)的毒性。Relma-cel 使T細胞表達的CAR與CD19的胞外域結(jié)合，致使CAR的胞內(nèi)域促進T細胞擴增并觸發(fā)效應(yīng)功能以清除腫瘤細胞。▲靶向CD19的CAR-T作用機制，來源：藥明巨諾招股書
雖然中國目前尚未有獲批準的CAR-T產(chǎn)品，但由于預(yù)計即將推出新產(chǎn)品，中國的CAR-T市場預(yù)期將于2021年增長至人民幣6億元。由于確診癌癥患者上升、負擔(dān)能力提升以及監(jiān)管環(huán)境利好，中國CAR-T市場預(yù)期將于2024年增長至人民幣54億元，并于2030年增長至人民幣243億元。2024年至2030年的復(fù)合年增長率為28.7%。▲中國CAR-T治療市場的預(yù)測市場規(guī)模，來源：藥明巨諾招股書
藥明巨諾的Relma-cel作為國內(nèi)CAR-T療法的第一梯隊，無疑擁有先發(fā)優(yōu)勢。Relma-cel如果能夠順利在國內(nèi)上市且?價格有競爭優(yōu)勢，?估計銷量會很快打開，屆時研發(fā)速度落后的企業(yè)就失去了競爭優(yōu)勢，藥明巨諾有望享用一片藍海。但是面對這樣的一片藍海，藥明巨諾的競爭對手們不可能拱手相讓，各自都卯足了勁趕拼速度。其招股書顯示，截至7月31日，我國共有11款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品管線，涉及南京傳奇生物、合源生物（天津）、北京妙藝醫(yī)療、華道（上海）生物、上海細胞治療集團等多家藥企。最有力的競爭對手包括復(fù)星凱特和Novartis（諾華）。其中，復(fù)星凱特已于2020年2月向國家藥監(jiān)局提交了靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品axicabtagene ciloleucel的新藥申請；Novartis（諾華）正于中國開展CD19靶向CAR-T治療（r/r）B細胞NHL的III期臨床試驗。
▲中國靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品管線，來源：藥明巨諾招股書
如果說競爭對手這個外部挑戰(zhàn)可以通過加大資金投入，加快研發(fā)速度化解，那么面對Relma-cel自身存在的內(nèi)部挑戰(zhàn)有時就不是錢能解決的事了。由于CAR-T制造過程復(fù)雜且具有個性化，通常涉及許多挑戰(zhàn)，包括：（1）采集T細胞的困難。從重癥患者體內(nèi)采集足量血細胞是非常困難的；（2）運送所采集細胞的困難。細胞轉(zhuǎn)錄組經(jīng)過凍融后有發(fā)生巨變的潛在風(fēng)險；（3）活化及擴增過程的困難。持續(xù)信號傳導(dǎo)可使細胞衰竭，導(dǎo)致其失去增生能力及細胞毒性；（4）CAR基因轉(zhuǎn)移及編輯的困難。病毒載體將轉(zhuǎn)基因隨機插入基因組，導(dǎo)致基因沉默或插入性腫瘤形成。 ▲單個患者的CAR-T療法的制造過程，來源：藥明巨諾招股書在CAR-T療法制造過程自身存在的內(nèi)部挑戰(zhàn)這方面，JUNO有前車之鑒。2016年，作為CAR-T研發(fā)第一梯隊三強之一，JUNO正在進行II期臨床階段的CAR-T免疫治療方法JCAR015，因先后出現(xiàn)5例腦水腫引起患者死亡，JUNO不得不叫停JCAR015療法，眼睜睜看著Novartis（諾華）和Kite Pharma（凱特）占領(lǐng)美國市場。JUNO 是Fred Hutchinson癌癥中心、斯隆-凱特琳癌癥中心以及西雅圖兒童研究機構(gòu)2013年合作成立，是全球細胞免疫療法領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。原本JUNO的CAR-T產(chǎn)品JCAR015是最有希望率先上市的，但由于上文所述原因，JUNO在CAR-T產(chǎn)品管線研究進度一度落后于競爭對手Novartis（諾華）與Kite Pharma（凱特）。2017年8月，F(xiàn)DA批準Novartis（諾華）的CAR-T細胞療法正式上市，商品名為Kymriah；同年10月，F(xiàn)DA再次批準Kite Pharma（凱特）的CAR-T療法Yescarta上市；2020年7月，F(xiàn)DA批準Kite Pharma（凱特）開發(fā)的另一款CAR-T細胞療法Tecartus上市。而JUNO雖然屢次在各大學(xué)術(shù)會議上公布自己最新的臨床試驗進展，然而卻遲遲沒有申報產(chǎn)品上市。國內(nèi)市場上雖然尚未有CAR-T產(chǎn)品上市，但是國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)布局得如火如荼。Kite Pharma（凱特）在2017年與復(fù)星醫(yī)藥成立了合資企業(yè)復(fù)星凱特。同年，復(fù)星凱特從Kite Pharma（凱特）引進Yescarta（FKC876），并獲批在中國開展注冊臨床試驗。正是在這樣的背景下，JUNO才愿意聯(lián)手藥明康德進軍中國市場，丟失了美國市場的JUNO準備在中國市場實現(xiàn)彎道超車。
▲來源：JUNO Therapeutics官網(wǎng)
美柏醫(yī)健通過翻閱招股書發(fā)現(xiàn)，藥明巨諾在研產(chǎn)品與公司大股東JUNO具有密不可分的關(guān)系。藥明巨諾多項在研產(chǎn)品，包括主打產(chǎn)品Relma-cel，都是從JUNO那里獲得的License out。2017年12月，藥明巨諾與JUNO訂立許可及策略聯(lián)盟協(xié)議，JUNO授出治療或改善癌癥或自身免疫性疾病領(lǐng)域的工程化T細胞管線候選產(chǎn)品以及Relma-cel的相關(guān)許可。2019年4月，藥明巨諾與JUNO訂立一項單獨的許可協(xié)議，JUNO向授出JWCAR129的相關(guān)許可。為了換取上述權(quán)利，藥明巨諾需要支付多項預(yù)付款、里程碑付款及授權(quán)費。僅就Relma-cel領(lǐng)域的付款來看，第一筆預(yù)付款，藥明巨諾需要向JUNO發(fā)行于發(fā)行日總值為約890萬美元的與A1系列優(yōu)先股享有同等地位的優(yōu)先股。第二筆預(yù)付款方面，藥明巨諾需向JUNO增發(fā)與A2系列優(yōu)先股享有同等地位的優(yōu)先股，令JUNO的總持股數(shù)允許其直接擁有上海藥明巨諾全部股權(quán)的35%權(quán)益。完成在臨床試驗中用Relma-cel治療100位患者或獲得Relma-cel在中國營銷或銷售的監(jiān)管批文后，須向JUNO作出500萬美元的里程碑付款。藥明巨諾上市之后，JUNO擁有其股份7489.67萬股，占比19.91%。藥明巨諾剛成立的時候，由于有JUNO和藥明康德兩家巨頭的支持，藥明巨諾對于資本的需求并不強烈，一直到2018年申報IND之時，才開啟了自己的A輪融資。消息一出，各大投資機構(gòu)紛至沓來。紅杉中國、淡馬錫、元明資本、元禾原點等機構(gòu)強勢加入，融資總額達到了9000萬美元，在當年的細胞治療企業(yè)融資事件中排名第二。2020年5月，藥明巨諾開啟1億美元的B輪融資，JUNO、藥明康德、淡馬錫、紅杉中國等老股東繼續(xù)增資，同時又引入了ARCH Venture、正心谷創(chuàng)新資本、未來資產(chǎn)等新一批投資機構(gòu)。招股書顯示，基石投資者更是大牌云集。Rock SpringsCapital、高瓴資本、太平資產(chǎn)管理等均參與其中。
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