張小田  教授

醫(yī)學(xué)博士，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科

主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院國際合作交流部副主任，內(nèi)科教研室副主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)青年專家委員會(huì)主任委員 

中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤支持治療委員會(huì)秘書長 

中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國老年學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)胃腸分委會(huì)常務(wù)委員

1.1 KEYNOTE-062研究亞組分析

今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上，KEYNOTE-062研究分別公布了亞洲亞組和腫瘤突變負(fù)荷（TMB）亞組的結(jié)果。這項(xiàng)比較帕博利珠單抗單藥組、帕博利珠單抗聯(lián)合化療組以及化療組三組一線治療HER2陰性、PD-L1 CPS≥1的轉(zhuǎn)移性或不可切除的胃腺癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者的臨床研究，在2019年ASCO年會(huì)上報(bào)道的數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠單抗單藥治療的總生存（mOS為10.6個(gè)月對(duì)11.1個(gè)月）不劣效于化療；CPS≥10的患者更是有6.6個(gè)月的OS獲益（17.4個(gè)月對(duì)10.8 個(gè)月）。

今年ASCO年會(huì)上報(bào)道了亞洲亞組的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，對(duì)于CPS≥1[mOS為22.7個(gè)月（14.3-28.5）對(duì)13.8個(gè)月（10.5-16.9）]和CPS≥10 [mOS為28.5個(gè)月（17.2-NR）對(duì)14.8個(gè)月（11.0-19.4）]的患者，帕博利珠單抗單藥治療較化療有更長的生存優(yōu)勢（圖1）。橫向比較亞洲人群和總?cè)巳旱臄?shù)據(jù)我們可以發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗單藥治療亞洲患者的無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）均優(yōu)于總?cè)巳海贑PS≥1的患者中，亞洲患者和總?cè)巳旱腜FS分別為4.1個(gè)月（95% CI 2.2-7.2）和2.0個(gè)月（95% CI 1.5-2.8），ORR分別為22.6%和14.8%。在CPS≥10的患者中，亞洲患者和總?cè)巳旱腜FS分別為7.2個(gè)月（95% CI 2.9-10.6）和2.9個(gè)月（95% CI 1.6-5.4），ORR分別為26.9%和25%（圖2）。

圖1  KEYNOTE-062研究亞洲亞組的OS數(shù)據(jù)

圖2  KEYNOTE-062研究總?cè)巳汉蛠喼迊喗M的研究數(shù)據(jù)

TMB亞組結(jié)果顯示，TMB≥10 mut/Mb的患者，接受帕博利珠單抗單藥治療較化療組具有明顯的OS獲益，單純比較數(shù)據(jù)，TMB≥10 mut/Mb的患者較TMB＜10 mut/Mb的患者ORR更優(yōu)。這一結(jié)果和去年公布的MSI-H亞組數(shù)據(jù)提示，TMB高和MSI-H是除了PD-L1陽性之外的帕博利珠單抗單藥獲益的優(yōu)勢人群。

1.2 ATTRACTION-4研究

再看聚焦亞洲人群的ATTRACTION-4研究，本次ESMO年會(huì)上公布了第二部分雙盲的III期研究結(jié)果。這項(xiàng)探索納武利尤單抗聯(lián)合替吉奧+奧沙利鉑（SOX）或卡培他濱+奧沙利鉑（CapeOX）一線治療晚期胃癌有效性和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑聯(lián)合化療，納武利尤單抗聯(lián)合化療的PFS顯著改善（mPFS為10.45個(gè)月對(duì)8.34個(gè)月，HR 0.68，95% CI 0.51-0.90），但二者的OS相近（mOS為17.45個(gè)月對(duì)17.15個(gè)月，HR 0.90，95% CI 0.75-1.08）（圖3）。聯(lián)合治療的ORR顯著高于化療組（57.5%對(duì)47.8%，P=0.0088），反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.91個(gè)月（95% CI 9.89-16.56）對(duì)8.67個(gè)月（95% CI 7.20-11.37）。安全性可控。

需要注意的是，ATTRACTION-4研究針對(duì)的是全人群，并未進(jìn)行分子標(biāo)志物分層。但在亞組分析時(shí)，PD-L1 TPS≥1%和<1%的兩組OS分別為16.56月及18.33月，考慮到兩組后續(xù)接受免疫治療的比例分別為11%及27%，針對(duì)此特殊人群，一線化療聯(lián)合免疫較單純化療的總生存受益尚存爭議。特別是借鑒到KEYNOTE-062亞洲人群亞組在PD-L1 CPS≥1及≥10亞組，帕博利珠單抗單藥均優(yōu)于化療，OS分別為22.7個(gè)月對(duì)比13.8個(gè)月和28.5個(gè)月對(duì)比14.8個(gè)月，而KEYNOTE-062的亞洲人群以日本人群為主。對(duì)于此類人群，一線治療的三種模式，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥、單純化療及聯(lián)合治療有可能分別適用于不同人群。

 圖3  ATTRACTION-4研究第二部分的PFS和OS結(jié)果

1.3 CheckMate-649研究

同樣是在ESMO年會(huì)上，探索納武利尤單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療一線治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌/食管腺癌的CheckMate-649研究公布的數(shù)據(jù)顯示，其主要終點(diǎn)在PD-L1 CPS≥5的人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療較化療的OS更優(yōu)（mOS為14.4個(gè)月對(duì)11.1個(gè)月，HR 0.71，98.4% CI 0.59-0.86，P＜0.0001）（圖4）。這一OS獲益趨勢同樣體現(xiàn)在CPS≥1和所有隨機(jī)化患者中，但兩者并非主要研究終點(diǎn)，未進(jìn)行alpha值的分配。聯(lián)合治療在CPS≥1和所有隨機(jī)化患者中均可帶來PFS的獲益趨勢，且在CPS≥5患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（mPFS為7.7個(gè)月對(duì)6.0個(gè)月，HR 0.68，98% CI 0.56-0.81，P＜0.0001）。

圖4  CheckMate-649研究中PD-L1 CPS≥5人群的OS結(jié)果

1.4 JAVELIN Gastric 100研究

對(duì)于免疫治療在一線維持治療中的地位，今年在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)（ASCO-GI）上公布的JAVELIN Gastric 100研究結(jié)果也給出了答案。研究設(shè)計(jì)為接受12周一線含奧沙利鉑誘導(dǎo)化療后未進(jìn)展的患者，隨機(jī)按1：1分別接受avelumab或繼續(xù)化療維持。研究結(jié)果顯示，不管是全部的隨機(jī)化患者還是PD-L1 TPS≥1%的人群，單藥avelumab一線維持治療晚期胃或胃食管交界腺癌較化療均未改善OS（圖5）, 但探索性分析顯示PD-L1 CPS≥1的患者中，avelumab治療有延長OS趨勢。

A.

B.

圖5 JAVELIN Gastric 100研究中ITT人群（A）和PD-L1 TPS≥1%人群（B）的OS結(jié)果

2.1 EPOC1706研究

免疫聯(lián)合靶向治療是目前多個(gè)瘤腫的研究熱點(diǎn)，ASCO-GI公布的EPOC1706研究即探討了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線或二線治療晚期胃癌的有效性和安全性。研究的主要終點(diǎn)ORR為69%（95% CI 49-85），其中，一線治療患者的ORR為71%，CPS≥1亞組的ORR達(dá)84%，CPS≥10亞組的ORR達(dá)100%。而疾病控制率（DCR）也達(dá)到了100%（95% CI 88-100%）（圖6），中位PFS為7.1個(gè)月（95% CI 4.2-10.0）。但該研究僅為小樣本的II期研究，未來還需要在更大樣本量的III期研究中進(jìn)一步探索。

圖6  EPOC1706研究腫瘤緩解瀑布圖和ORR

2.2 PANTHERA研究

基于免疫治療和抗HER2治療的協(xié)同作用機(jī)制，免疫聯(lián)合抗HER2治療也是可行的治療HER2陽性胃癌的治療方案。2020年ASCO年會(huì)上公布了PANTHERA研究結(jié)果，該研究探索了帕博利珠單抗+曲妥珠單抗+化療一線治療HER2陽性晚期胃癌患者的安全性和療效。結(jié)果顯示，ORR達(dá)76.7%，其中7例為完全緩解（CR），26例為部分緩解（PR），95.3%病灶發(fā)生縮小，PD-L1的表達(dá)與腫瘤縮小無相關(guān)性。mOS為19.3個(gè)月（95% CI 16.5-NA），mPFS為8.6個(gè)月（95% CI 7.2-16.4），mDOR為10.8個(gè)月（95% CI 7.17-NA）。該研究與2019年ESMO年會(huì)上紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）公布的探索曲妥珠單抗+帕博利珠單抗+卡培他濱+奧沙利鉑方案一線治療的II期研究結(jié)果類似，治療HER2陽性胃癌患者的ORR達(dá)89%，DCR為100%，mPFS為13個(gè)月（95% CI 8.59-NA），mOS為27.17個(gè)月（95% CI 18.85-NA）。

回顧上述研究，我們欣喜于免疫治療帶來晚期胃癌患者生存獲益的同時(shí)，需要冷靜解讀各項(xiàng)研究結(jié)果。

第一，三項(xiàng)探索免疫聯(lián)合化療一線治療的KEYNOTE-062、ATTRACTION-4和CheckMate-649研究結(jié)果存在差異，其背后原因值得探討。首先，研究納入的患者人群存在差異。CheckMate-649研究中CPS≥5高達(dá)60%，CPS≥1高達(dá)82%，遠(yuǎn)超過其他胃癌研究中PD-L1 CPS≥1的比例（57%~68%），這意味著該研究可能富集了PD-L1高表達(dá)的人群。這可能是造成與KEYNOTE-062結(jié)果差異的原因之一；其次，化療方案在三個(gè)研究中也不盡相同，KEYNOTE-062使用了順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，而ATTRACTION-4和CheckMate-649研究則選擇用了奧沙利鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，盡管一項(xiàng)亞洲的薈萃分析顯示，接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療的受試者ORR和DCR更高，但對(duì)于OS影響暫時(shí)未得到證明。因此化療方案的差異是否是造成結(jié)果的差異仍有待進(jìn)一步研究。再者，三項(xiàng)研究患者后線治療方案存在差異，比如ATTARCTION-04試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有64%和68%患者接受后線治療，而CheckMate-649僅38%和41%的患者接受后線治療，該比例也比KEYNOTE-062低（圖7）。后線治療的差異可能會(huì)影響OS。

圖7  KEYNOTE-062、ATTRACTION-4和CheckMate-649三項(xiàng)研究的后續(xù)治療差異

第二，優(yōu)勢人群的篩選。CheckMate-649研究證實(shí)了免疫聯(lián)合化療在PD-L1 CPS≥5人群中具有PFS和OS的雙獲益，而KEYNOTE-062亞組分析提示CPS≥10、MSI-H和TMB可能是免疫治療單藥有效的生物標(biāo)志物。我們知道胃癌是異質(zhì)性較高的腫瘤，這也導(dǎo)致了免疫治療在該領(lǐng)域的進(jìn)展相對(duì)較慢，僅依靠傳統(tǒng)的PD-L1狀態(tài)可能無法準(zhǔn)確的篩選可能從免疫治療獲益的患者人群，無法精準(zhǔn)地預(yù)測治療效果。目前，諸如免疫微環(huán)境、EB病毒感染、TMB、微衛(wèi)星狀態(tài)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）等生物標(biāo)志物研究也在積極開展中，如何探索新型生物標(biāo)志物、組合多種生物標(biāo)志物助力免疫單藥以及聯(lián)合治療有效人群的篩選，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的個(gè)體化治療已成為亟待解決的重點(diǎn)問題。

第三，無論是在晚期胃癌的一線治療或是輔助/新輔助治療中均開展了免疫治療的探索，在進(jìn)一步優(yōu)化免疫聯(lián)合方案的同時(shí)，需要關(guān)注安全性問題。聯(lián)合治療必然會(huì)增加單藥治療的不良反應(yīng)，因此，如何進(jìn)行免疫治療搭檔選擇，如何調(diào)整給藥劑量是需要考量的臨床實(shí)踐問題。與此同時(shí)，聯(lián)合治療過程中，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)如何鑒別其為免疫治療或是其他治療方式所致，需要臨床醫(yī)生有敏銳的觀察力，扎實(shí)的基本功，充足的實(shí)戰(zhàn)力，冷靜妥善處理，保障患者的醫(yī)療安全。

第四，當(dāng)免疫治療耐藥時(shí)，如何選擇后續(xù)治療方案。免疫治療有其獨(dú)特的治療反應(yīng)，其療效評(píng)估體系也與傳統(tǒng)的治療方法不同，如何利用現(xiàn)有的療效評(píng)估體系準(zhǔn)確評(píng)估患者免疫治療的反應(yīng)，并在出現(xiàn)耐藥時(shí)及時(shí)調(diào)整治療方案也是值得探索的方向。

綜上所述，免疫治療突破了化療和靶向治療的瓶頸，其從晚期患者的后線治療逐漸發(fā)展到前線，免疫聯(lián)合治療策略、免疫治療在晚期一線及圍手術(shù)期治療的價(jià)值仍有待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。未來，遵循有效的生物標(biāo)志物，優(yōu)化免疫治療方案，制定合理聯(lián)合或序貫治療順序是我們前行的方向。