免疫系統(tǒng)與腫瘤的起始、發(fā)生、進(jìn)展、治療、耐藥等過程都有著密不可分的關(guān)系。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的臨床一線使用，將腫瘤免疫學(xué)與免疫治療推到了一個前所未有的重要高度。然而，免疫細(xì)胞在履行免疫監(jiān)視和免疫清除功能之外，常不可避免地介導(dǎo)腫瘤相關(guān)性炎癥——后者顯著促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。不僅如此，腫瘤微環(huán)境在化、放療等多種臨床治療手段的重塑下更是不斷以炎癥反應(yīng)的形式推動腫瘤進(jìn)化與免疫逃逸。中山大學(xué)腫瘤防治中心的侯嘉杰副教授曾在《自然綜述-免疫學(xué)》指出“免疫抑制性腫瘤細(xì)胞死亡”的生物學(xué)隱患，并據(jù)此呼吁臨床醫(yī)生開展精準(zhǔn)治療及聯(lián)合治療^[1]。近日，侯嘉杰與美國加州大學(xué)圣迭戈分校（UCSD）Michael Karin教授、南京大學(xué)孫倍成教授共同在《自然綜述-臨床腫瘤學(xué)》（影響因子：53.276）發(fā)表了題為“Targeting cancer-promoting inflammation — have anti-inflammatory therapies come of age?”的綜述長文^[2]，系統(tǒng)探討了腫瘤炎癥靶向治療的前世今生。

抗炎治療因其對腫瘤細(xì)胞的直接抑制及對腫瘤微環(huán)境的干預(yù)作用受到人們的關(guān)注。事實(shí)上，某些抗炎藥物在傳統(tǒng)腫瘤防治中早已占據(jù)著一席之地。新的治療格局下，隨著ICI臨床耐藥的頻繁發(fā)生和免疫抑制信號的逐步破譯，炎癥靶向策略被越來越多地應(yīng)用于聯(lián)合免疫治療方案中。那么，腫瘤炎癥靶向治療的時機(jī)是否已經(jīng)成熟？這一治療策略與機(jī)體免疫系統(tǒng)存在著怎樣的作用關(guān)系？這篇綜述聚焦于腫瘤相關(guān)性炎癥的靶向策略，系統(tǒng)性回顧了既往的臨床試驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)室研究，對抗炎藥物（或炎癥靶向藥物）的臨床應(yīng)用進(jìn)展、生物作用機(jī)制及聯(lián)合治療方案等進(jìn)行了詳細(xì)論述。同時，作者也客觀地剖析了抗炎/炎癥靶向治療存在的問題及挑戰(zhàn)，并就改進(jìn)方向給出了自己的見解。

“炎-癌”轉(zhuǎn)化——抗炎藥物的用武之地

炎癥反應(yīng)影響著腫瘤發(fā)展和治療的全程。事實(shí)上，Rudolf Virchow早在19世紀(jì)就提出了腫瘤起源于慢性炎癥的假說^[3]。人們隨后發(fā)現(xiàn)，多種外環(huán)境刺激（如微生物、污染物、輻照、化學(xué)物質(zhì)、煙草、飲食因素等）可在特定的機(jī)體器官（肝、腸、肺、子宮、皮膚等）中產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，后者啟動了損傷上皮細(xì)胞與間質(zhì)浸潤細(xì)胞之間復(fù)雜的作用關(guān)系。持續(xù)的慢性炎癥致使組織的損傷與修復(fù)作用不斷更迭，在伴以多基因改變的病程中逐步促進(jìn)細(xì)胞的癌變——這類癌癥也因此被稱為“永不愈合的傷口”。不僅如此，隨著腫瘤的發(fā)生，其內(nèi)源性細(xì)胞機(jī)制（包括代謝、應(yīng)激、死亡等）與外源性治療干預(yù)等，亦可通過誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)性炎癥來促進(jìn)自身的生存與進(jìn)化?？偠灾?，腫瘤細(xì)胞內(nèi)、外環(huán)境的時-空動態(tài)改變共同塑造了炎癥性腫瘤生態(tài)。

尤為值得重視的是，慢性炎癥可促進(jìn)免疫抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)與釋放，改變分子通路和細(xì)胞相互作用，從而構(gòu)造出不同于急性炎癥的免疫抑制微環(huán)境。盡管這類“熱”腫瘤中浸潤的免疫細(xì)胞數(shù)目眾多，卻易受到免疫抑制信號的“離間”；加之腫瘤細(xì)胞常發(fā)生抗原表達(dá)缺陷及MHC分子丟失，這些細(xì)胞無法形成或維持抗腫瘤免疫的“統(tǒng)一戰(zhàn)線”。T細(xì)胞免疫抑制信號的闡明促成了以ICI為代表的抗腫瘤免疫策略的成功轉(zhuǎn)化。這些免疫治療盡管取得了良好的臨床療效，但只在少部分人群中產(chǎn)生持久作用，并較易出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)性治療耐藥。許多研究證據(jù)表明，免疫治療的臨床困局與腫瘤相關(guān)性炎癥密不可分。

抗炎/炎癥靶向藥物的臨床應(yīng)用

流行病學(xué)研究及臨床試驗(yàn)表明，傳統(tǒng)抗炎藥物及新型炎癥分子靶向藥物?？深A(yù)防腫瘤發(fā)生或抑制腫瘤進(jìn)展?？寡?炎癥靶向藥物主要分為抗感染藥物、NSAIDs、二甲雙胍、他汀類、自然補(bǔ)充物、細(xì)胞因子特異性藥物等（圖1）。

1. 抗感染藥物　抗感染藥物在減輕炎癥相關(guān)癌癥負(fù)擔(dān)方面發(fā)揮著重要作用。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究數(shù)據(jù)表明HBV疫苗接種者較未接種者肝細(xì)胞癌(HCC)發(fā)生率低75%;對于HBV/HCV感染者，抗病毒藥物能降低50-80%HCC風(fēng)險?？共《局委熢跍p少HCC患者的疾病復(fù)發(fā)和改善術(shù)后生存預(yù)后方面也很有效。同樣，2019年報道的大規(guī)模meta分析指出5 - 9年的基于人口的疫苗接種不僅減少HPV感染率也減少了受檢的15 - 19歲女孩中51%和20 - 24歲婦女中31%Ⅱ級以上宮頸上皮內(nèi)瘤變的患病率。胃癌與幽門螺桿菌息息相關(guān)，隨機(jī)對照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，使用廣譜抗生素根除幽門螺桿菌不僅可以預(yù)防無癥狀感染或無癌前病變的個體發(fā)生胃癌，還降低早期胃癌或高級別腺瘤患者發(fā)生異時性胃癌的幾率。在中國一個胃癌高危地區(qū)超過2250名居民中，2周的幽門螺桿菌治療導(dǎo)致了持續(xù)了超過22年的早期胃癌發(fā)病率和死亡率的降低。

2. NSAIDs 阿司匹林的抗炎特性使其成為一種可應(yīng)用于高風(fēng)險人群的化學(xué)防癌藥物。瑞典和臺灣的兩個慢性病毒性肝炎患者的觀察性隊(duì)列研究中，長期使用低劑量的阿司匹林(分別≤160或≤100毫克每日，持續(xù)≥90天)可在不增加胃腸道出血風(fēng)險的前提下，分別降低31%和29%的肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險。在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)中，Lynch綜合征患者接受阿司匹林治療后，與安慰劑組相比，患結(jié)直腸癌（CRC）的風(fēng)險降低了37%。更重要的是，診斷后服用阿司匹林已被證明足以降低胃腸道或食管癌的總體死亡率。在PIK3CA-突變和COX2-陽性腫瘤或PD- L1低水平腫瘤患者中，診斷后使用阿司匹林對CRC患者的生存益處更大。阿司匹林的防癌效果與堅(jiān)持服用的時間直接相關(guān)。需高度警惕的是，65歲以上的老年人服藥相關(guān)風(fēng)險顯著增加。

3. 二甲雙胍　2型糖尿病(T2DM)與多種癌癥的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)。用于2型糖尿病一線治療的二甲雙胍有著低成本和高安全性的優(yōu)點(diǎn)，頗具治療和化學(xué)預(yù)防的潛在價值。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對照III期試驗(yàn)的結(jié)果支持二甲雙胍在CRC預(yù)防方面的潛在作用：使用低劑量二甲雙胍(250 mg /天)治療可顯著降低異時性息肉(RR 0.67, 95% CI 0.47-0.97)或腺瘤(RR 0.60, 95% CI 0.40-0.92)的發(fā)生率。在一項(xiàng)涉及EGFR突變型晚期非小細(xì)胞肺癌患者的開放標(biāo)簽II期研究中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療中加入二甲雙胍顯著延長了無進(jìn)展生存期(中位數(shù)為13.1個月，單獨(dú)使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑為9.9個月;P = 0.03)和總體生存率(中位數(shù)分別為31.7個月和17.5個月;P = 0.02)。

4. 他汀類　高水平的低密度脂蛋白(LDL)可能導(dǎo)致有害的炎癥，針對膽固醇合成的他汀類有潛在的抗炎作用。針對CRC的基于人群的病例對照分子流行病學(xué)研究中，使用至少5年他汀類藥物可明顯降低CRC發(fā)生風(fēng)險(OR 0.50, 95% CI 0.40-0.63)。此外，他汀類藥物亦可使病毒性肝炎、糖尿病或肝硬化患者顯著獲益。觀察性研究和臨床試驗(yàn)也顯示他汀類藥物在亞洲和西方人群中可能對幽門螺桿菌相關(guān)胃癌具有保護(hù)作用。

5. 自然補(bǔ)充物　一些天然化合物也可能有助于控制炎癥和癌癥。維生素D可以調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，在增強(qiáng)免疫反應(yīng)的同時減輕有害的炎癥反應(yīng)。一項(xiàng)涉及75,454名參與者的52項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明，補(bǔ)充維生素D可將癌癥相關(guān)死亡的風(fēng)險降低16%。大蒜補(bǔ)充劑的抗菌、抗血小板和降脂作用使其在癌癥預(yù)防策略中占有一席之地。在中國山東胃癌高危地區(qū)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，使用大蒜補(bǔ)充劑治療>7年并沒有降低胃癌的發(fā)病率，但顯著降低了這種疾病的死亡率(HR 0.66, 95% CI 0.43-1.00)。具有抗氧化和抗菌特性的小檗堿可能對消化系統(tǒng)或代謝性疾病有廣泛的治療作用。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，每天使用2次0.3 g的小檗堿顯著降低了息肉切除術(shù)后結(jié)直腸腺瘤和息肉樣病變的復(fù)發(fā)率(RR 0.77, 95% CI 0.66-0.91;P = 0.001)。

6. 細(xì)胞因子特異性藥物

　　一項(xiàng)研究抗IL-1β抗體canakinumab預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)作用的雙盲、安慰劑對照III期CANTOS試驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)這種抗炎治療可預(yù)防肺癌發(fā)生。在平均時間3.7年的隨訪中, 每3個月皮下注射300或150mg canakinumab分別可降低67%(P < 0.0001)或39% (P = 0.034)的肺癌發(fā)病率，且減少了77% (P = 0.0002)的肺癌死亡率。第一類抗IL-1α單克隆抗體MABp1被開發(fā)用于靶向惡病質(zhì)相關(guān)全身炎癥發(fā)應(yīng)。來自I-III期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，MABp1耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)劑量限制毒性，并可穩(wěn)定難治性晚期實(shí)體瘤患者的癥狀(消瘦和/或疼痛、疲勞或厭食癥)。

　　針對腫瘤壞死因子(英夫利昔單抗)或其受體(依那西普)的單克隆抗體已在晚期癌癥患者中測試耐受性和生物活性并觀察到適中的治療效果。此外，一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn) (NCT03293784)正在評估聯(lián)合英夫利昔單抗或certolizumab(另一種抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體)聯(lián)合抗CTLA4（伊匹單抗）及抗PD-1（納武單抗）單抗治療晚期黑色素瘤的療效。

轉(zhuǎn)化生長因子β (TGFβ)靶向策略也被考慮用于癌癥的治療。Galunisertib，一種被證實(shí)安全的TGFβR1激酶的小分子抑制劑，當(dāng)與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用于無法切除的胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)患者或與索拉非尼聯(lián)合應(yīng)用于晚期HCC患者時，展現(xiàn)出一定的治療活性。根據(jù)galunisertib的試驗(yàn)結(jié)果，更強(qiáng)效、更特異的TGFβR1小分子抑制劑已被開發(fā)，并正在與化療或新興的免疫治療方式聯(lián)合應(yīng)用。

針對集落刺激因子1受體(CSF1R)、CC趨化因子受體2 (CCR2)或CCR5的抗體或其他拮抗劑，可以靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)，逆轉(zhuǎn)其免疫抑制特性。盡管抗CSF1R抗體無明顯抗癌活性，CCR2和CCR5拮抗劑分別在晚期PDAC或CRC患者中產(chǎn)生客觀臨床反應(yīng)。這些TAM靶向藥物可能與ICIs有潛在協(xié)同作用。一項(xiàng)涉及轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)(NCT03161431)中，聯(lián)合CXC趨化因子受體1 (CXCR1)／CXCR2拮抗劑SX-682和派姆單抗(pembrolizumab，一種抗PD-1抗體)被設(shè)計用于阻斷骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，來自COMBAT試驗(yàn)(NCT02826486)的數(shù)據(jù)表明，CXCR4拮抗劑BL-8040可消耗MDSCs并增加CD8+ T細(xì)胞的浸潤；也有證據(jù)表明，該藥物可能與帕姆單抗合作，從而改善PDAC患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)和化療療效。

圖1、抗炎藥物分類及其癌癥預(yù)防證據(jù)分級

抗炎/炎癥靶向藥物的效應(yīng)機(jī)制

抗炎/炎癥靶向治療的多種作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下方面：

1．抑制炎-癌信號通路 阿司匹林的分子靶點(diǎn)環(huán)氧合酶1 (COX1)和COX2可直接或通過產(chǎn)生前列腺素E2 (PGE2)激活A(yù)KT、mTOR和NF-κB通路以支持癌細(xì)胞存活和增殖。COX2可下調(diào)DNA去甲基化酶TET1的表達(dá)，而PGE2受體EP4信號上調(diào)DNA(胞嘧啶5)-甲基轉(zhuǎn)移酶1和/或3B (DNMT1/3B)的表達(dá)。這兩種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的表達(dá)改變導(dǎo)致抑癌基因的沉默，從而促進(jìn)癌癥的起始，這可以通過應(yīng)用非甾體抗炎藥COX2抑制劑塞來昔布來預(yù)防。PGE2-EP4信號也可通過轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP1激活腫瘤起始和促進(jìn)的正向前饋環(huán)，非甾體抗炎藥或EP4拮抗劑可能有效地破壞這一炎癥驅(qū)動的過程。二甲雙胍可激活A(yù)MPK，進(jìn)而通過穩(wěn)定TET2和/或降解組蛋白賴氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制腫瘤。靶向炎癥性腫瘤微環(huán)境(TME)中IL-6等細(xì)胞因子或其受體的抑制性抗體（或拮抗劑），可阻斷下游的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及腫瘤生物學(xué)事件。

圖 2、抗炎藥物對癌基因通路的作用

1. 破壞促癌炎性間質(zhì) 抗氧化劑可抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生阻止上皮細(xì)胞損傷、免疫細(xì)胞死亡、未解決的炎癥和隨后的癌前病變。在IL-23或IL-1β 刺激下，CD4+ T細(xì)胞可產(chǎn)生IL-17并在炎癥驅(qū)動的癌癥起始以及血管生成、化療耐藥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，靶向IL-17、IL-23或IL-1β受體(IL-1R)的拮抗抗體在小鼠模型中具有顯著的抗癌作用。軟腦膜轉(zhuǎn)移細(xì)胞可分泌補(bǔ)體成分3 (C3a)，激活脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上表達(dá)的C3a受體(C3aR)，通過破壞血腦屏障使循環(huán)生長因子進(jìn)入軟腦膜腔。因此，C3aR拮抗可能中斷腦脊液中轉(zhuǎn)移細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)。透明質(zhì)酸酶PEGPH20可以在腫瘤微環(huán)境中降解透明質(zhì)酸，抑制其介導(dǎo)的組織纖維化及對藥物灌注的限制作用，從而提高化療療效。

2. 建立抗腫瘤免疫 膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑阿瓦西米、非甾體抗炎藥(NSAIDs)、PGE2受體EP4拮抗劑和細(xì)胞因子特異性抗體或拮抗劑可減少腫瘤相關(guān)炎癥環(huán)境中存在的膽固醇、PGE2、腫瘤壞死因子(TNF)、轉(zhuǎn)化生長因子- β (TGFβ)等對CD8+ T細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的功能抑制，增強(qiáng)細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的抗腫瘤作用。二甲雙胍激活下的AMPK可催化PD-L1磷酸化降解，從而回復(fù)CD8+ T細(xì)胞的抑癌活性。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs)、髓系來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs)、血小板和其他在腫瘤微環(huán)境中協(xié)調(diào)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞，除直接與癌細(xì)胞相互作用并提供各種致瘤信號外，也常產(chǎn)生抑制效應(yīng)淋巴細(xì)胞的因子。其他促炎細(xì)胞，如產(chǎn)生IL-17的γδT (γδT17)細(xì)胞，可進(jìn)一步增強(qiáng)MDSCs的免疫抑制表型。消耗或重編程這些細(xì)胞的抗炎策略將有可能重啟癌癥-免疫循環(huán)（Cancer-Immunity Cycle）。

圖 3、解決癌癥相關(guān)炎癥和正常化抗腫瘤免疫的方法

抗炎藥物在減輕免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE）中也有不可或缺的作用。正確使用抗IL-6R抗體可以減弱CAR - T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）；通過anakinra或CAR - T工程細(xì)胞拮抗IL-1R也能在小鼠模型中消除CRS相關(guān)的死亡率。同樣，在結(jié)腸癌小鼠模型中，預(yù)防性使用TNF拮抗劑可以改善與雙重抗CTLA4和抗PD-1抑制相關(guān)的免疫相關(guān)結(jié)腸炎。更為重要的是，這些抗炎治療可以進(jìn)一步提高免疫治療的療效和延長臨床前模型的生存期。

   風(fēng)險與挑戰(zhàn)

抗炎治療的單藥治療存在促腫瘤風(fēng)險。具有抗炎活性的靶向單一免疫調(diào)節(jié)因子的單抗，因腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性和可塑性，常誘導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)和腫瘤進(jìn)化，導(dǎo)致耐藥甚至適得其反加速腫瘤進(jìn)展。以IL-1β為例（圖4），盡管靶向IL-1β受體(IL-1R)的拮抗抗體在小鼠中具有顯著的抗癌作用，IL-1β在促進(jìn)抗腫瘤免疫和抑制促癌炎癥有著重要作用?；熣T導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的免疫原性細(xì)胞死亡(ICD)激活樹突狀細(xì)胞(DCs)，從而產(chǎn)生IL-1β，是啟動腫瘤特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。IL-1β還通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子1 (STAT1)和干擾素調(diào)節(jié)因子1 (IRF1)上調(diào)IL-9和IL-21的表達(dá)，影響TH9細(xì)胞的抗癌作用。在乳腺癌模型中，IL-1β介導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，通過阻止轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞的間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化作用（MET）來抑制轉(zhuǎn)移定植。

圖 4 抗IL-1β治療癌癥的隱患

如何發(fā)現(xiàn)更多特異性靶點(diǎn)、鑒別抗炎靶點(diǎn)的有效性和成藥性、找到藥物選擇和療效評估的生物標(biāo)記，成為抗炎治療邁入臨床運(yùn)用的重重阻隔?？朔寡字委熍R床運(yùn)用的難題亦有賴于聯(lián)合策略的設(shè)計與優(yōu)化。未來的研究進(jìn)程中，綜合運(yùn)用高分辨率技術(shù)，如多種組學(xué)、單細(xì)胞技術(shù)等，以探索局部治療應(yīng)答的細(xì)胞和分子水平事件，有助于完善臨床抗炎治療體系。免疫治療2.0時代下，個體化、多藥聯(lián)合的抗炎治療必將大放異彩，成為推開腫瘤治療大門的另一把鑰匙。

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