罕見基因突變,C-MET靶點基因融合突變,C-MET靶向藥物,C-MET抑制劑有哪些,C-MET臨床試驗招募

　　隨著精準治療的發(fā)展，靶向藥物種類增多、覆蓋的適應癥更加廣泛，靶向藥物的研究正在從“常見靶點”向“罕見靶點”過度?！昂币姲悬c”指檢出率較低的靶點，陽性率甚至可能不足1%。但在許多患者數(shù)量較多的“大”癌種當中，即使是僅占1%的突變類型，也可能有上萬的患者。

　　在《罕見靶點》這一欄目中，小匯將帶大家梳理這些癌癥“罕見靶點”，并為大家科普針對這些罕見靶點的“特效藥”。癌癥精準治療時代到來，看專家們如何突破這些“攔路虎”!

　　C-MET靶點基因融合突變

　　酪氨酸激酶受體(MET)編碼基因:參與多個信號轉導途徑,既是原癌基因、也是耐藥突變

　　1980年，人類首次將酪氨酸激酶受體(c-MET，MET)編碼基因鑒定為原癌基因。此后的二十余年里，人們逐漸確定了MET基因突變可能導致的原發(fā)腫瘤，包括腎癌、胃癌、食道癌、髓母細胞瘤、結腸癌等，以及EGFR抑制劑耐藥后的非小細胞肺癌繼發(fā)MET擴增等突變類型的原理等。

　　正常生理狀態(tài)下，MET在胚胎發(fā)育、器官生長和傷口愈合的過程中發(fā)揮著不可或缺的重要作用。MET通常由上皮來源的細胞表達，其已知的唯一配體為肝細胞生長因子/分散因子(HGF/SF)及其同工蛋白，一類僅表達于間充質來源細胞的蛋白質。

　　MET也會在干細胞和祖細胞中表達，使這些細胞具備侵入式生長的能力，以便在胚胎中產生新的組織，或在成年后為受損組織提供再生修復的功能。

　　但在病理狀態(tài)下、即異常激活的狀態(tài)下，MET的功能會轉而成為癌細胞的助力。異常激活的MET會促進腫瘤生長，促使為病灶提供營養(yǎng)的新血管的合成，并促進癌細胞向其他組織器官發(fā)生擴散(轉移)。

　　除癌癥以外，在其它疾病及生理活動中MET基因同樣有非常重要的影響。相關研究已經證實，MET基因在自閉癥、心臟的保護等過程中發(fā)揮著關鍵性作用。

　　作為治療靶標的MET:有望成為有效一線干預手段,也可能成為其它藥物的輔助

　　由于MET基因有且只有一種唯一的配體HGF，因此阻斷HGF-MET復合物的合成同樣可以達到抑制MET功能的效果，針對這一靶標的抑制劑藥物主要具備MET激酶抑制和HGF抑制兩類效果。

　　C-MET靶向藥物抑制劑有哪些

　　目前已經獲得FDA批準的MET抑制劑有四款，分別為特普替尼、卡馬替尼、卡博替尼和克唑替尼，其中特普替尼和卡馬替尼均為今年獲批的新藥。針對c-MET突變的在研藥物種類非常多，國外藥物中已經有多款進入Ⅲ期臨床，國內也有十余款藥物在進行Ⅰ期或Ⅱ期臨床研究。

　　特普替尼:從突破性療法到孤兒藥,全球首款MET抑制劑在日本獲批

　　特普替尼(Tepotinib，Tepmetko?)是全球首個獲批用于治療非小細胞肺癌的MET抑制劑藥物。

　　2020年3月25日，日本厚生勞動省批準Tepotinib在日本上市，用于治療MET 14外顯子(MET ex14)跳躍突變的非小細胞肺癌患者。在此前，Tepotinib曾被FDA授予突破性療法稱號，并獲日本厚生勞動省授予的創(chuàng)新藥物資格與孤兒藥稱號，可以說是備受贊譽。

　　此項批準基于Ⅱ期VISION研究(NCT02864992)的結果。研究中共納入99例患者，其結果顯示，接受Tepotinib治療的患者客觀緩解率達到42.4%，中位緩解持續(xù)時間為12.4個月。同時，Tepotinib治療也展現(xiàn)出了良好的安全性，最常見的不良事件為外周水腫、惡心和腹瀉等。

　　卡馬替尼:一線療效亮眼、后線毫不遜色,目前已獲FDA批準上市

　　卡馬替尼(Capmatinib，Tabrecta?)是首款獲得FDA批準用于治療非小細胞肺癌的MET抑制劑藥物。2020年5月6日，F(xiàn)DA批準卡馬替尼上市，用于治療MET ex14跳躍突變的非小細胞肺癌成年患者。

　　卡馬替尼的Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗療效數(shù)據(jù)曾在2020年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)年會上公開，引起廣泛關注。治療MET ex14跳躍突變非小細胞肺癌的初治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時間為11.14個月，中位無進展生存期達到9.69個月;治療經治患者，卡馬替尼的中位緩解持續(xù)時間為9.72個月，中位無進展生存期為5.42個月，療效均非常出色。

　　2020年9月13日，研究者在發(fā)表的論文中進一步補充了卡馬替尼治療的療效數(shù)據(jù)。其結果顯示，卡馬替尼治療初治患者的整體緩解率達到68%，中位緩解持續(xù)時間為12.6個月;治療經治患者的整體緩解率為41%，中位緩解持續(xù)時間為9.7個月。

　　卡博替尼:多靶點藥物,三癌種適應癥

　　相比起上述兩位“晚輩”，“老前輩”卡博替尼的適應癥可以說是非常廣泛了。2012年，卡博替尼(Cabozantinib)的膠囊制劑以Cometriq的名稱獲得FDA批準，用于治療甲狀腺髓樣癌患者。2016年4月，卡博替尼片劑再次獲批作為腎癌的二線治療藥物。2019年1月14日，F(xiàn)DA批準卡博替尼用于治療曾接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者。

　　腎癌適應癥的批準基于一項Ⅲ期研究的結果。其結果顯示，采用卡博替尼治療患者的中位無進展生存期為7.4個月，客觀緩解率為21%，顯著優(yōu)于依維莫司治療的3.8個月和5%。

　　肝細胞癌適應癥的批準基于CELESTIAL(NCT01908426)研究的結果，主要終點指標為總生存期。其結果顯示，采用卡博替尼治療，患者的中位總生存期為10.2個月，中位無進展生存期為5.2個月，整體緩解率為4%;而采用安慰劑替代卡博替尼治療的患者，中位總生存期8個月，中位無進展生存期1.9個月，整體緩解率為0.4%。

　　卡博替尼最大的特點在于，其為多靶點的抑制劑藥物，不僅對c-MET/HGF有較好的抑制效果，還可應用于VEGFR1/2/3、TYRO3、ROS、AXL、TIE2、KIT、NTRK2、RET等多個靶點。

　　克唑替尼:ROS1靶點'神藥',對MET陽性非小細胞肺癌同樣療效顯著

　　相信一直關注小匯的患者和讀者們對于克唑替尼(Crizotinib)可以說是非常的熟悉了，這款靶向藥物在ROS1陽性患者中的療效令人矚目。事實上，與卡博替尼類似，克唑替尼同樣是一款多靶點的藥物，可以用于抑制MST1R、ROS、ALK、c-MET/HGF等多個靶點。

　　2018年5月，F(xiàn)DA批準克唑替尼的突破性療法指定，用于治療MET ex14跳躍突變的患者。該指定基于Ⅱ期GEOMETRY mono-1試驗的結果，克唑替尼一線治療MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率高達72%，對于經治患者，整體緩解率同樣達到了39.1%。

　　C-MET臨床試驗

　　當然，對于國內患者來說，進口藥物獲取難度大、價格昂貴，真正在這兩個方面做到“親民”還是要依靠國內自主研發(fā)的藥物。幸運的是，針對MET這一靶點，我國藥企的研究進展同樣豐富。

　　疾病控制率94.4%!國內自主研發(fā)伯瑞替尼潛力可期

　　在2020年AACR年會上公開療效數(shù)據(jù)的不只有卡馬替尼，還有我國自主研發(fā)的MET抑制劑藥物伯瑞替尼。在“Ⅰ期臨床試驗”的匯報專場上，研究者公開了伯瑞替尼治療晚期非小細胞肺癌的國內多中心研究結果。

　　其結果顯示，在36例可評估患者中，伯瑞替尼的整體緩解率達到30.5%，疾病控制率高達94.4%。其中，MET過表達患者的整體緩解率為30.6%，MET擴增患者的整體緩解率為41.2%，MET ex14跳躍突變患者的整體緩解率達到了66.7%。

　　其中，每日2次接受200 mg劑量藥物治療的11例患者，整體緩解率高達72.7%，疾病控制率達到100%!

　　在不良反應方面，伯瑞替尼的耐受性整體尚可，最常見的不良事件包括ALT增加(40.5%)，AST增加(40.5%)，膽紅素增加(40.5%)，外周水腫(32.4%)和QTc間隔延長(18.9%)。

　　目前，伯瑞替尼的Ⅱ期臨床試驗正在免費招募國內患者。國內患者免費使用最前沿藥物的機會來了!

　　試驗名稱

　　在c-MET異常的晚期非小細胞肺癌患者中評估伯瑞替尼腸溶膠囊有效性和安全性的多中心、多隊列、開放的Ⅱ期臨床研究

　　納入標準

　　1、年齡≥18歲，男性或女性;

　　2、經組織學或細胞學證實的晚期非小細胞肺癌患者;

　　3、EGFR wt、ALK重排陰性、ROS1重排陰性、KRAS突變陰性;

　　4、經證實存在c-MET異常，包括以下兩種類型：

　?、賑-Met外顯子14突變;

　　②c-MET擴增，GCN≥6;

　　5、ECOG評分0~1分，預期生存期≥3個月;

　　6、詳細納入及排除標準可咨詢全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部。

　　申請流程

　　需要申請臨床試驗的患者需將基因檢測報告、病理報告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部進行初步評估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測報告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗項目。

　　注：請將基因檢測報告、診斷報告電子版或清晰照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯(lián)系。

　　Ⅰ期新藥開展試驗,國內自主創(chuàng)新藥物谷美替尼開始招募患者

　　谷美替尼(SCC244)由上海藥物所研發(fā)，為結構全新、擁有自主知識產權的新型c-MET抑制劑藥物。體內外藥效學、作用機制、藥物代謝動力學以安全性評價等臨床前研究證實，谷美替尼具有安全、有效、質量可控等特點。目前谷美替尼已順利獲批進入臨床Ⅰ期，治療存在MET突變的晚期非小細胞肺癌患者的多中心臨床試驗正在全球范圍內開展。

　　試驗名稱

　　評估口服谷美替尼(SCC244，一種高度選擇性c-MET抑制劑)在具有 c-MET 改變的晚期非小細胞肺癌患者中有效性和安全性的多國、多中心、開放Ⅰb/Ⅱ期臨床研究

　　納入標準

　　1、年齡18~80歲(含兩端)，男性或女性;

　　2、經組織或細胞學診斷的非小細胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌)，腫瘤分期Ⅲb/Ⅳ期;

　　3、既往標準治療失敗(含鉑化療方案包括新輔助、輔助化療)、化療不耐受或者不適合進行化療的、經組織或細胞學診斷的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(包括肺肉瘤樣癌)患者并且具備至少一種以下c-MET改變(既往當?shù)貙嶒炇以\斷或中心實驗室診斷)的情況之一：(限Ⅰb期研究)

　　①MET 14外顯子跳躍突變;

　?、贛ET擴增(GCN≥5);

　　③MET蛋白過表達(IHC3+);

　　4、詳細納入及排除標準可咨詢全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部。

　　申請流程

　　需要申請臨床試驗的患者需將基因檢測報告、病理報告提交至全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學部進行初步評估，我們的專家將為您全面分析解讀檢測報告、推薦新藥及用藥方案，并匹配適合入組的臨床試驗項目。

　　注：請將基因檢測報告、診斷報告電子版或清晰照片發(fā)送至doctor.huang@globecancer.com，郵件中留下聯(lián)系方式，醫(yī)學部收到報告分析完畢后一個工作日內電話聯(lián)系。