文|菠蘿

（一）

AACR是國(guó)際最重要的癌癥研究大會(huì)之一，能受邀在大會(huì)做口頭學(xué)術(shù)報(bào)告對(duì)研究者而言是很高的榮譽(yù)。隨著我國(guó)研究水平的提高，近年來(lái)越來(lái)越多“國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)”研究開始登上國(guó)際舞臺(tái)。

2019年的AACR上，來(lái)自上海胸科醫(yī)院的陸舜教授做了關(guān)于國(guó)內(nèi)原創(chuàng)c-MET抑制劑沃利替尼（Savolitinib）在肺癌中精準(zhǔn)疫療的重磅研究，受到很多人的關(guān)注。

有些患者的治療效果是很驚人的。比如下面這位，縱隔有兩個(gè)巨大的腫瘤，一個(gè)直徑11.2厘米，一個(gè)6.6厘米！用藥后，腫瘤很快就縮小，一年后依然控制的非常好。

說(shuō)起肺癌中的靶向藥，可能很多人只知道針對(duì)EGFR或ALK的藥物，今天就借陸教授這個(gè)研究，介紹一下c-MET抑制劑。為什么很多試驗(yàn)以前都失敗，而最近卻看到成功曙光？到底誰(shuí)可能從它獲益？

c-MET抑制劑，顧名思義，是針對(duì)c-MET這個(gè)蛋白的靶向藥物。

和EGFR和ALK一樣，c-MET也屬于細(xì)胞表面的受體蛋白。正常情況下，它的活性受到外界信號(hào)調(diào)節(jié)，一旦被激活，就能啟動(dòng)信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移。

科學(xué)家很早就發(fā)現(xiàn)，很多癌細(xì)胞，包括50%左右的肺癌細(xì)胞表面都有很多的c-MET蛋白，因此大家猜想，它可能是推動(dòng)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的重要信號(hào)。如果開發(fā)藥物來(lái)特異地抑制它的活性，就有可能阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，甚至殺死癌細(xì)胞。

說(shuō)干就干，制藥公司投入大量人力物力和財(cái)力，吭哧吭哧干了好多年，終于開發(fā)出了各種各樣的c-MET抑制劑（靶向藥），包括了BMS-777607、ARQ197 等（還在臨床試驗(yàn)的新藥往往只有代號(hào)，沒(méi)有名字）。現(xiàn)在被稱為ALK抑制劑的克唑替尼，其實(shí)也同時(shí)是c-MET抑制劑，它屬于雙靶點(diǎn)抑制劑。

但當(dāng)這批藥物開始用在患者身上的時(shí)候，結(jié)果卻讓人失望：整體來(lái)看沒(méi)啥效果。即使患者腫瘤表達(dá)很多c-MET蛋白，使用靶向藥物療效也非常一般。

很多公司直接放棄了。

和潮水一樣，c-MET靶向藥的第一波浪潮，來(lái)得快，去得快。

但有人堅(jiān)持，因?yàn)殡m然整體效果差，但在極少數(shù)患者身上，c-MET抑制劑確實(shí)是有效的，有時(shí)候還非常有效！

關(guān)鍵問(wèn)題：這些人到底有啥特點(diǎn)？

這次陸教授的研究，就是回答了這個(gè)問(wèn)題。

包括陸教授在內(nèi)，國(guó)際上很多科學(xué)家一起努力，發(fā)現(xiàn)有一類肺癌患者對(duì)c-MET抑制劑特別敏感，但他們只占肺癌總數(shù)的2%左右。如果不做篩選，100個(gè)患者可能只有兩個(gè)有效。

難怪以前臨床試驗(yàn)結(jié)果看起來(lái)這么差。

但現(xiàn)在是精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，如果我們能把這2%的患者提前篩選出來(lái)，那效果就截然不同了！

陸教授的研究結(jié)果證明了這一點(diǎn)！

做了篩選后，沃利替尼在非小細(xì)胞肺癌患者中的客觀有效率（腫瘤顯著縮?。┏^(guò)50%，疾病控制率（腫瘤不進(jìn)展）更是超過(guò)90%！

截至報(bào)告之時(shí)，很多患者依然還在治療中。最長(zhǎng)的一位患者已經(jīng)用了超過(guò)兩年，腫瘤依然處在縮小的狀態(tài)！

重要的是，沃利替尼能穿透血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者也有效。下圖就是一個(gè)70歲患者的案例，不到兩個(gè)月，肺癌轉(zhuǎn)移到腦部的腫瘤已經(jīng)得到控制，而且半年以后依然沒(méi)有復(fù)發(fā)。

c-MET靶向藥并非沒(méi)用，而是一直用錯(cuò)了地方！

一旦找對(duì)了患者，效果是讓人欣喜的！這就是科研和精準(zhǔn)醫(yī)療的力量！

（二）

看到這里，大家肯定要問(wèn)：這2%響應(yīng)的患者到底有什么特征？

答案：c-MET基因14號(hào)外顯子缺失！

具體什么是“14號(hào)外顯子缺失”，以及它帶來(lái)什么生物學(xué)變化，比較復(fù)雜，這里就不具體展開了。大家只要記住，c-MET的這個(gè)特殊突變，會(huì)導(dǎo)致這個(gè)信號(hào)通路被持續(xù)的激活。攜帶這個(gè)突變的癌細(xì)胞，也特別依賴這個(gè)基因。

以前研究失敗，是因?yàn)槲覀儧](méi)太搞明白c-MET在肺癌中的生物學(xué)，所以錯(cuò)誤地認(rèn)為只要表達(dá)c-MET蛋白，靶向藥就會(huì)起效。其實(shí)，僅僅表達(dá)這個(gè)蛋白，并不代表癌細(xì)胞依賴這個(gè)信號(hào)通路。真正離不開的，是攜帶特殊的c-MET基因14號(hào)外顯子缺失的腫瘤細(xì)胞。

這一類患者有個(gè)特點(diǎn)，就是沒(méi)有EGFR突變，也沒(méi)有ALK突變，完全靠著c-MET突變帶來(lái)的強(qiáng)烈信號(hào)來(lái)維持生長(zhǎng)。因此，一旦用沃利替尼這樣的靶向藥把這個(gè)信號(hào)掐斷，癌細(xì)胞就不行了，治療效果自然很好。

整體來(lái)看，c-MET突變并不常見，最多的就是非小細(xì)胞肺癌患者。不同研究發(fā)現(xiàn)它在非小細(xì)胞肺癌中只有1%-3%。雖然比例不高，但考慮到中國(guó)一年就有近80萬(wàn)肺癌患者，依然有上萬(wàn)人能從這類靶向藥中獲益。

除了肺癌，有研究發(fā)現(xiàn)，一小部分消化道腫瘤，包括胃癌和結(jié)直腸癌患者中也有同樣的c-MET基因14號(hào)外顯子缺失突變，針對(duì)他們的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

還需要指出的是，沃利替尼不是唯一正在被測(cè)試的c-MET抑制劑，capmatinib（INC280）和tepotinib也都在積極試驗(yàn)中，都在14號(hào)外顯子缺失的患者身上看到了初步療效。

不出意外的話，這些藥物都將順利上市，成為這一類罕見但被精準(zhǔn)篩查出的癌癥患者的最佳選擇。

（三）

c-MET靶向藥一波三折的故事，有點(diǎn)像當(dāng)年的EGFR靶向藥。

EGFR靶向藥最初在肺癌中雖然成功上市，但其實(shí)效果很一般。根本原因，就是因?yàn)檠芯空邲](méi)有篩選患者，沒(méi)有檢測(cè)基因突變，結(jié)果整體只有10%左右患者響應(yīng)，怎么看都不是特別好的藥。

直到后來(lái)，中國(guó)的莫樹錦教授、吳一龍教授等人牽頭的IPASS臨床試驗(yàn)才證明，原來(lái)真正響應(yīng)EGFR靶向藥的，是具有特定的EGFR突變（19號(hào)外顯子缺失或21號(hào)外顯子突變）的非小細(xì)胞肺癌患者，客觀有效率高達(dá)70%以上。這種特征在中國(guó)不吸煙患者中比例較高，很快這類靶向藥就成為了他們的救命藥。

現(xiàn)在c-MET靶向藥重復(fù)了這個(gè)故事。不篩選患者，療效很差，選對(duì)攜帶特定突變的患者，效果就很明顯。

什么樣的患者比較容易攜帶c-MET的這種突變，可能從靶向藥獲益呢？

首先，EGFR和ALK都沒(méi)有突變的患者，最值得關(guān)注c-MET或RET這樣的新靶向藥。

c-MET突變的肺癌患者通常沒(méi)有EGFR或ALK突變。這種現(xiàn)象專業(yè)上叫做“致癌基因互斥”，也就是說(shuō)一個(gè)特定的癌細(xì)胞通常只有一個(gè)強(qiáng)大的致癌基因，不會(huì)同時(shí)有兩個(gè)。

臨床研究中，發(fā)現(xiàn)c-MET突變的肺癌患者還有一些特點(diǎn)值得關(guān)注。

• 男性較多，歲數(shù)偏大，平均接近70歲。

• 吸煙者比例約為50%

這兩點(diǎn)和大家熟知的攜帶EGFR或ALK突變的患者非常不同。

EGFR或ALK突變，適合用對(duì)應(yīng)靶向藥的肺癌患者多數(shù)是不抽煙的女性，而且歲數(shù)不大，平均不到60歲，有不少40多歲的。以前我們說(shuō)抽煙的肺癌患者一般不適合靶向藥物，就是因?yàn)檫@群人的特點(diǎn)。

但現(xiàn)在再說(shuō)抽煙的肺癌患者不太適合靶向藥，就不夠準(zhǔn)確了。因?yàn)閏-MET突變的肺癌患者中，不少是吸煙的男性。這里面不同的生物學(xué)機(jī)制值得研究。

（四）

雖然單獨(dú)使用的時(shí)候，最能受益的是c-MET突變患者，但c-MET抑制劑的價(jià)值不只于此。

藥物聯(lián)用的時(shí)候，可能惠及的人數(shù)就多了很多，甚至包括對(duì)三代EGFR靶向藥奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐藥的患者。

有兩個(gè)問(wèn)題我經(jīng)常被問(wèn)到：

• 使用一代EGFR靶向藥，耐藥后如果有T790M突變，可以使用三代藥物泰瑞沙，但沒(méi)有T790M突變?cè)趺崔k?

  
  

• 使用三代藥物泰瑞沙后，再次耐藥怎么辦？

對(duì)于一些患者，這倆問(wèn)題目前的較好選擇是c-MET抑制劑聯(lián)合治療。

研究發(fā)現(xiàn)，c-MET蛋白活性上升，是EGFR突變肺癌對(duì)EGFR靶向藥物（包括一代和三代）耐藥的重要機(jī)制之一。據(jù)估計(jì)，對(duì)三代藥物奧希替尼耐藥患者中，30%和c-MET擴(kuò)增有關(guān)。因此，如果用c-MET靶向藥聯(lián)合EGFR靶向藥，就可能延緩耐藥的產(chǎn)生，或者讓耐藥患者重新響應(yīng)治療。

這不只是純粹的理論，在臨床上已經(jīng)被初步證實(shí)。

比如，在代號(hào)為TATTON的臨床試驗(yàn)中，對(duì)一代或三代靶向藥產(chǎn)生耐藥的患者，嘗試使用“沃利替尼+奧希替尼”組合療法，結(jié)果讓人欣喜。

他們被分為兩組：

• 第一組，對(duì)一代藥耐藥，且沒(méi)有T790M突變。

這些人單獨(dú)使用奧希替尼效果不夠好，但使用“沃利替尼+奧希替尼”后，高達(dá)52%的患者腫瘤縮小。

• 第二組，對(duì)三代藥奧希替尼耐藥。

這些人單獨(dú)使用奧希替尼已經(jīng)無(wú)效，但使用“沃利替尼+奧希替尼”后，28%患者的腫瘤再次縮小，而且中位無(wú)進(jìn)展生存期接近10個(gè)月！

這些，都是c-MET靶向藥給患者帶來(lái)的全新希望。

相信科學(xué)，認(rèn)真科研，精準(zhǔn)用藥，我們必將把越來(lái)越多的癌癥變?yōu)槁圆?/span>