長期以來，人們一直將慢性壓力與脫發(fā)聯(lián)系在一起。近日，發(fā)表在Nature雜志上的一項研究中，來自哈佛大學(xué)的一個科學(xué)家團(tuán)隊在小鼠中揭示了慢性壓力損害毛囊干細(xì)胞的生物學(xué)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，一種主要的應(yīng)激激素——皮質(zhì)酮會使毛囊干細(xì)胞長時間處于靜止?fàn)顟B(tài)，不再再生毛囊和頭發(fā)。更令人振奮的是，科學(xué)家們找到了恢復(fù)頭發(fā)生長的途徑。

頭發(fā)的生長經(jīng)歷三個階段：生長期（anagen）、退化期（catagen）和休止期（telogen）。在生長期，毛囊不斷地向外推出正在生長的毛干；在退化期，頭發(fā)生長停止，毛囊下部收縮，但頭發(fā)(現(xiàn)在被稱為杵狀毛)仍保留在原位；而在休止期，杵狀毛（club hair）會休眠一段時間，最終脫落。在嚴(yán)重的壓力下，許多毛囊過早地進(jìn)入休止期，頭發(fā)很快脫落。

毛囊干細(xì)胞(Hair-follicle stem cells，HFSCs)位于毛囊一個名為“隆突區(qū)（bulge）”的區(qū)域，這些細(xì)胞在控制頭發(fā)生長中起著至關(guān)重要的作用。在休止期，HFSCs保持靜止?fàn)顟B(tài)，因此不分裂，當(dāng)頭發(fā)生長進(jìn)入下一個生長期時，HFSCs被指示分裂并產(chǎn)生祖細(xì)胞。然后這些祖細(xì)胞開始分化，產(chǎn)生幾層毛囊，最終形成毛干。

自從30多年前HFSCs在隆突區(qū)被發(fā)現(xiàn)以來，許多調(diào)節(jié)分子——如基因轉(zhuǎn)錄因子和信號蛋白——已經(jīng)被證明控制著這類細(xì)胞的休眠和激活。幾乎所有這些調(diào)節(jié)因子都是由HFSCs或其鄰近細(xì)胞(包括真皮乳頭細(xì)胞)產(chǎn)生的。然而，像慢性壓力這種系統(tǒng)性條件（systemic conditions）是如何影響HFSCs活性的還未完全弄清楚。

為了回答這一問題，哈佛大學(xué)Ya-Chieh Hsu博士及其合作伙伴首先通過手術(shù)切除腎上腺（ adrenal glands，ADG），測試了腎上腺在調(diào)節(jié)毛發(fā)生長中的作用。當(dāng)面臨壓力時，腎上腺會產(chǎn)生應(yīng)激激素（俗稱“壓力激素”），在小鼠這種“壓力激素”主要是皮質(zhì)酮（corticosterone），而人類中對應(yīng)的是皮質(zhì)醇（cortisol）。

研究結(jié)果顯示，移除ADG的小鼠（簡稱ADX小鼠）的毛囊休止期比對照小鼠(less than 20 days compared with 60–100 days)要短得多，毛囊參與毛發(fā)生長的頻率大約是對照小鼠的三倍。當(dāng)給ADX小鼠喂食皮質(zhì)酮后，這種頻繁的毛發(fā)生長又能夠被抑制，恢復(fù)正常的毛發(fā)生長周期。

有趣的是，當(dāng)科學(xué)家們對正常小鼠施加各種輕度壓力9周后，他們也觀察到皮質(zhì)酮水平升高伴隨著毛發(fā)生長減少。這些發(fā)現(xiàn)支持這樣一種觀點(diǎn)，即長期壓力下腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)酮會抑制毛發(fā)生長的開始。

那么，HFSCs是如何感知皮質(zhì)酮的?因為皮質(zhì)酮信號傳導(dǎo)是通過一種稱為糖皮質(zhì)激素受體的蛋白，因此，從皮膚不同的細(xì)胞類型中選擇性刪除這種受體可以揭示哪些細(xì)胞需要接受這種信號。Hsu博士及其同事發(fā)現(xiàn)，在真皮乳頭細(xì)胞（dermal papilla cells）中選擇性刪除糖皮質(zhì)激素受體可阻斷皮質(zhì)酮對毛發(fā)生長的抑制作用，而在HFSCs中選擇性刪除糖皮質(zhì)激素受體并沒有帶來這種效果。這表明HFSCs并不能直接感知應(yīng)激激素，相反，真皮乳頭細(xì)胞（毛囊下的一簇真皮細(xì)胞，通常作為HFSCs的支持性'niche’）在信號傳遞中起著關(guān)鍵作用。

為了了解真皮乳頭如何將應(yīng)激信號傳遞給HFSCs，科學(xué)家們分析了在真皮乳頭中表達(dá)的信使RNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮會與DP細(xì)胞上的糖皮質(zhì)激素受體蛋白結(jié)合，導(dǎo)致Gas6基因的表達(dá)受阻。GAS6蛋白（growth arrest-specific 6）通常會激活HFSCs上的AXL受體蛋白。GAS6蛋白缺失意味著沒有激活信號被傳遞給HFSCs，也沒有與細(xì)胞周期相關(guān)的基因被激活。休止期延長，因此毛發(fā)不能生長。當(dāng)GAS6通過腺病毒載體（基因療法中一種常見工具）被遞送到皮膚時，它可以與HFSCs上的AXL結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞分裂相關(guān)基因的表達(dá)。HFSCs增殖，頭發(fā)隨之生長。這種治療策略不僅刺激了正常小鼠的毛發(fā)生長，而且在長期承受壓力或皮質(zhì)酮喂養(yǎng)的小鼠中也恢復(fù)了毛發(fā)生長。

綜合這些結(jié)果表明，由慢性壓力觸發(fā)的皮質(zhì)酮信號傳導(dǎo)會導(dǎo)致真皮乳頭中GAS6產(chǎn)生受到抑制，而在皮膚中增加GAS6的表達(dá)能夠消除慢性壓力對頭大生長的抑制性作用（下圖）。

Nature雜志就該成果配發(fā)的一篇觀點(diǎn)文章指出，這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)為探索治療慢性壓力引起的脫發(fā)奠定了基礎(chǔ)。不過，該文章也指出，在這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到人類中之前，有幾個問題需要仔細(xì)研究。首先，盡管小鼠等嚙齒類動物中的應(yīng)激激素皮質(zhì)酮被認(rèn)為相當(dāng)于人體中類似的激素皮質(zhì)醇，但是我們還不知道皮質(zhì)醇是否以類似的方式在人類體內(nèi)進(jìn)行信號傳導(dǎo)。在毛發(fā)生長周期和壓力條件下，人類真皮乳頭中GAS6的表達(dá)特征將是研究的第一步。

其次，在小鼠和人類中，毛發(fā)循環(huán)周期持續(xù)的時間不同。在成年小鼠中，大多數(shù)毛囊在任何時候都處于休止期，而人類的毛囊中只有10%左右處于休止期。這一點(diǎn)特別重要，因為這項新研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)酮抑制GAS6產(chǎn)生能夠起到延長休止期的作用，但科學(xué)家們并沒有對生長期進(jìn)行全面評估，而人類頭皮毛囊約90%處于生長期。因此，接下來可以調(diào)查，在人類中，是否慢性壓力或者皮質(zhì)醇能夠推動生長期毛囊進(jìn)入休止期，還是像在小鼠中一樣，皮質(zhì)醇在人類中也是發(fā)揮延長休止期的作用。

不過，盡管需要進(jìn)一步研究，但來自哈佛大學(xué)的研究團(tuán)隊已經(jīng)完美揭示了慢性壓力導(dǎo)致脫發(fā)的一種細(xì)胞和分子機(jī)制。更重要的是，他們還證實(shí)，向皮膚中注射GAS6可以重新啟動小鼠的毛發(fā)生長，即使小鼠正在經(jīng)歷慢性壓力。人類的現(xiàn)代生活不可避免地充滿了壓力，但也許有一天，我們可以通過添加一些GAS6來對抗長期壓力對頭發(fā)的負(fù)面影響。