中性粒細(xì)胞過度活化與浸潤是BD急性炎癥反復(fù)發(fā)作的主要原因。在BD患者口腔和生殖器潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑以及眼、神經(jīng)系統(tǒng)、血管壁等病損部位均發(fā)現(xiàn)以中性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞浸潤。因此，有學(xué)者建議將BD命名為中性粒細(xì)胞性血管炎或中性粒細(xì)胞性靜脈炎。

中性粒細(xì)胞的活化狀態(tài)由多種趨化因子和細(xì)胞因子共同介導(dǎo)。白介素-8（interleukin-8，IL-8）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）/粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）可以激活和趨化中性粒細(xì)胞，在活動性BD患者血清中明顯升高。BD中產(chǎn)IL-17的T細(xì)胞（包括γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和Th17細(xì)胞）比例增加，導(dǎo)致血清IL-17水平升高，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞募集和活化，造成炎癥損傷。此外，睪丸激素也能促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化，這可能是BD在男性患者中高發(fā)的原因之一。

活化的中性粒細(xì)胞趨化、吞噬作用增強(qiáng)，有氧代謝活躍，發(fā)生呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量的超氧化物。BD患者中性粒細(xì)胞發(fā)生異常的氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）的能力增強(qiáng)，血清中ROS水平升高。ROS攻擊不飽和脂肪酸中的雙鍵，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，而脂質(zhì)過氧化作為氧化應(yīng)激標(biāo)志物與BD血管炎預(yù)后密切相關(guān)。

Becatti等發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，BD組氧化還原狀態(tài)受損，血液中氧化應(yīng)激標(biāo)志物和纖維蛋白原羰基化程度顯著增加。BD患者纖維蛋白具有抗纖溶酶溶解的特點(diǎn)，且纖維蛋白對溶解的抗性與纖維蛋白原羰基含量和中性粒細(xì)胞ROS的產(chǎn)生顯著相關(guān)。ROS可以引起纖維蛋白原氧化，改變纖維蛋白原結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致凝血塊結(jié)構(gòu)改變，形成由細(xì)纖維組成的緊密的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而降低纖維蛋白對纖溶酶誘導(dǎo)溶解的敏感性。所以中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的大量ROS可以通過改變纖維蛋白原的結(jié)構(gòu)和功能影響其生物活性，從而介導(dǎo)血栓形成。

中性粒細(xì)胞還可以通過釋放中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）參與血管損傷。NETs是活化的中性粒細(xì)胞釋放于胞外的纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，以DNA為骨架并裝配組蛋白和顆粒蛋白等。BD患者皮膚血管炎、脂膜炎以及主動脈壁等病理組織中均發(fā)現(xiàn)有NETs浸潤。BD中性粒細(xì)胞產(chǎn)生NETs的能力增強(qiáng)，血清中升高的sCD40L引起高水平的中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)可能是其NETs釋放增多的原因之一。BD來源的NETs具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、壞死的作用，血管受累BD患者升高的凝血酶產(chǎn)生能力與NETs水平正相關(guān)。所以BD中性粒細(xì)胞可以通過釋放高水平NETs導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血功能改變，參與BD血栓形成。

內(nèi)皮損傷和功能紊亂與血管型BD的發(fā)展密切相關(guān)。在炎癥作用下，機(jī)體促炎因子、趨化因子釋放增加，血小板、白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞活化導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷及功能障礙，轉(zhuǎn)化成促凝/抗纖溶表型，進(jìn)而造成靜脈血栓、動脈瘤等血管事件的發(fā)生。

內(nèi)皮功能障礙的主要標(biāo)志是一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用率下降。血管BD患者血漿NO顯著降低，而其抑制劑非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）含量升高。這是由于活動性BD患者處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，大量超氧化物將NO轉(zhuǎn)化為高反應(yīng)性的過氧亞硝酸鹽，降低了血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力。但另有研究發(fā)現(xiàn)BD患者隊(duì)列中血清NO水平升高，這可能與炎癥導(dǎo)致的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）活性升高有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮NOS基因Glu-Asp298多態(tài)性與BD易感性相關(guān)。

此外，BD血漿中異常高水平的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及減少的血管生成素1（angiopoietin-1，Ang-1）也表明患者存在內(nèi)皮損傷和血管生成異常。VEGF可以動員內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）參與損傷修復(fù)。在活動性BD患者血漿中，EPCs及其分化而成的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞（circulating endothelial cells，CECs）含量升高。

文獻(xiàn)報(bào)道的其他BD患者內(nèi)皮功能相關(guān)參數(shù)還包括血漿總同型半胱氨酸（total homocysteine，tHcy）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyl transferase，GGT）活性和尿酸水平等。最近研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞-高密度脂蛋白膽固醇比（monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR）升高可以作為BD患者內(nèi)皮功能受損和全身炎癥的標(biāo)志。

針對血管內(nèi)皮的抗體是患者血栓形成的重要因素。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（anti-endothelial cell antibody，AECA）通過補(bǔ)體介導(dǎo)或抗體依賴細(xì)胞毒性作用破壞內(nèi)皮，參與炎癥發(fā)生。BD患者血清AECA升高，且與病情活動相關(guān)。Margutti等在BD患者中鑒定出了針對內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Ral結(jié)合蛋白1（RLIP76）的抗體。近來一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)， BD患者抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibodies，ACA）和抗β2糖蛋白I抗體（anti-β2-glycoprotein I antibodies，a-β2GPI）顯著升高，提示了血栓形成傾向。然而，究竟是抗體引發(fā)內(nèi)皮損傷，還是內(nèi)皮功能改變導(dǎo)致抗體的形成，仍有待闡明。

內(nèi)皮細(xì)胞長期處于炎癥環(huán)境下最終結(jié)果是血管纖維化和平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致動脈僵硬和動脈粥樣硬化。在亞臨床動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)中，BD患者血流介導(dǎo)的舒張功能（flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD）受損、頸動脈內(nèi)膜厚度（intima media thickness，IMT）和頸部斑塊增加。以頸動脈-股動脈脈搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity，PWV）為指標(biāo)衡量患者動脈僵硬度，BD患者PWV較正常顯著升高，表現(xiàn)出動脈硬化傾向。

血栓形成和動脈僵硬是缺血性心臟?。╥schemic heart disease，IHD）的已知危險(xiǎn)因素。BD血管炎通常會影響動脈和小動脈中層，導(dǎo)致局灶性纖維蛋白沉積和纖維彈性組織增生，冠狀血管腔狹窄，從而導(dǎo)致微循環(huán)缺陷，部分冠狀動脈硬化的患者最終可進(jìn)展為IHD。研究顯示，與對照相比，BD患者中IHD的比例明顯更高。

BD患者處于血栓前狀態(tài)，這是多種因素引起止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的病理過程，可能源于患者體內(nèi)凝血機(jī)制的改變和血小板活化。目前發(fā)現(xiàn)萊登V 因子（factor V leiden，F(xiàn)VL）基因多態(tài)性與BD血栓形成之間存在顯著關(guān)聯(lián)。在血清標(biāo)志物中，BD患者凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（thrombin AT-Ⅲ complex，TAT）、凝血酶原片段1 2（prothrombin fragment 1 2，F(xiàn)1 2）、von Willebrand因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）的表達(dá)水平較健康人升高，提示BD患者凝血機(jī)制激活，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)纖溶酶/α2-抗纖溶酶復(fù)合物（plasmin/alpha2-antiplasmin complexes，PAP）的升高、組織型纖溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activators，t-PA）活性增強(qiáng)、纖溶酶原激活物抑制劑1型（plasminogen activator inhibitor，PAI-1）活性增強(qiáng)和抗原濃度升高說明了患者體內(nèi)纖溶過程代償性亢進(jìn)。

血小板活化是血栓形成的原因之一，但BD患者血小板是否激活仍存在爭議。研究顯示，有血栓形成史的BD患者活化血小板比例較無血管事件發(fā)生者更高，且血小板基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）活性增強(qiáng)并釋放更多的炎性介質(zhì)sCD40L。但另有研究發(fā)現(xiàn)，BD患者的血小板激活標(biāo)志物P-選擇素、血小板激活復(fù)合物1（platelet activation complex-1，PAC-1）表達(dá)及血小板-白細(xì)胞聚集體形成與健康人無明顯差異。同時(shí)，旋轉(zhuǎn)血栓彈性檢測（rotational thromboelastometry，ROTEM）也表明BD患者血栓形成前狀態(tài)與血小板活化沒有明顯關(guān)聯(lián)。

盡管有證據(jù)顯示BD患者處于高凝狀態(tài)，但尚無法證明血管事件的發(fā)生是由凝血功能異?；蜓“寮せ顚?dǎo)致的。臨床上使用抗凝治療的價(jià)值也存在爭議。2018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）指南發(fā)現(xiàn)，與單用抗凝劑相比，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制可減少BD患者深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而與單獨(dú)使用免疫抑制劑相比，聯(lián)合應(yīng)用抗凝劑在預(yù)防DVT復(fù)發(fā)上沒有明確獲益。

總之，根據(jù)目前的研究，血管型BD是免疫和炎癥因素共同作用導(dǎo)致的，主要機(jī)制包括中性粒細(xì)胞活化、內(nèi)皮系統(tǒng)損傷和凝血功能紊亂（圖1）。在炎癥作用下，細(xì)胞因子IL-8、GM-CSF/ G-CSF等促進(jìn)中性粒細(xì)胞活化，產(chǎn)生ROS并釋放NETs，對組織造成損傷；慢性炎癥也可能引起內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮的生理抗凝和血管舒張?zhí)匦詥适?；同時(shí)，促凝血因子釋放增加，抗凝和纖溶途徑被抑制，形成血栓前狀態(tài)。另一方面，凝血酶誘導(dǎo)的促炎因子的分泌和血小板活化釋放的炎性因子也會加劇炎癥反應(yīng)。

圖 1 血管型BD發(fā)病機(jī)制

TAT:凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物；F1 2:凝血酶原片段1 2；vWF:von Willebrand因子；TM:血栓調(diào)節(jié)蛋白；PAP:纖溶酶/α2-抗纖溶酶復(fù)合物；t-PA:組織型纖溶酶原激活物；PAI-1:纖溶酶原激活物抑制劑1型；NETs:中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)；ROS:活性氧；NO:一氧化氮；VEGF:血管內(nèi)皮生長因子；Ang-1:血管生成素1；tHcy:同型半胱氨酸；MPV:平均血小板體積；FMD:血流介導(dǎo)的舒張功能；IMT:頸動脈內(nèi)膜厚度；PWV:頸動脈-股動脈脈搏波速度。

由于全身性炎癥和免疫因素在BD發(fā)病機(jī)理中起主要作用，而其他血栓形成性因素起次要作用，因此免疫抑制治療對于BD發(fā)生的血管事件的治療至關(guān)重要，而抗凝治療的價(jià)值還有待進(jìn)一步研究。