膿毒癥相關(guān)凝血功能障礙（sepsis-associated coagulopathy，SAC；sepsis-induced coagulopathy，SIC）與多器官衰竭的發(fā)生及膿毒癥的死亡密切相關(guān)。膿毒癥患者合并凝血功能紊亂的發(fā)生率為50%~70%，其中約35%為彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。DIC是膿毒癥的常見并發(fā)癥，一旦患者發(fā)展為DIC，死亡率會顯著增加。

一項動物實驗表明了SIC的客觀存在。LPS大鼠膿毒癥模型在10 min時出現(xiàn)了小范圍的出血，30 min時出血范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，60 min出現(xiàn)了微靜脈血栓，120 min微靜脈和微動脈均出現(xiàn)血栓。大鼠膿毒癥模型還顯示微血管出現(xiàn)內(nèi)皮損傷和微血栓形成^[1]。

圖源：Int J Hematol, 2021, 113(1):24-33.

國外一組1690例的臨床資料表明：重度膿毒癥患者大多存在凝血功能紊亂，其中99.7%的患者D-二聚體水平增高，93.4%的患者凝血酶原時間（PT）延長，77.5%的患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（AT）的水平下降。膿毒癥時會發(fā)生不同程度的凝血功能障礙，隨著膿毒癥DIC評分的增加，死亡率明顯升高，發(fā)生DIC的膿毒癥患者病死率可高達(dá)28%～43%^[2]。

圖源：Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24(3):439-445.

正是因為認(rèn)識到SIC可能會對膿毒癥患者的預(yù)后造成不良影響，所以也將一個非常重要的指標(biāo)——血小板計數(shù)納入了SOFA評分，來評估患者病情的危重程度。Sepsis 3.0中提出，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）>1.5或部分凝血活酶時間（APTT）>60 s和/或血小板減少癥列為識別早期膿毒癥休克的重要參考指標(biāo)。日本膿毒癥抗凝治療指南（2014版）指出，膿毒癥患者血栓形成風(fēng)險非常高，普遍需要預(yù)防性抗凝，抗凝治療可以改善膿毒癥的預(yù)后^[3]。

2012年，拯救膿毒癥運動（surviving sepsis campaign，SSC）不推薦對膿毒癥DIC進(jìn)行抗凝治療。2016年，SSC不推薦抗凝血酶在膿毒癥及膿毒性休克中的應(yīng)用，因其不但不能改善生存率，而且增加了大出血的風(fēng)險，即使是在膿毒癥伴發(fā)的DIC中，其有效性也有待進(jìn)一步臨床證實。另一方面，組委會也暫不對肝素及新型抗凝藥物重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白（recombinant human thrombomodulin，rh-TM）作出推薦，理由是這些藥物的臨床試驗具有諸多不確定因素，仍需進(jìn)一步的RCT研究證實。之前曾在2004及2008版指南上推薦過的活化蛋白C（APC），由于在進(jìn)一步的臨床研究中證實其對膿毒性休克患者是無效的，故而徹底退出了市場。2021年SSC對抗凝治療無明確的推薦意見，僅對VTE的預(yù)防進(jìn)行了推薦^[4]。推薦對于VTE應(yīng)采取藥物預(yù)防性抗凝，推薦的預(yù)防性抗凝藥物為低分子肝素，不推薦同時應(yīng)用物理措施對膿毒癥患者VTE進(jìn)行預(yù)防。但上述均為弱推薦，證據(jù)水平較低。

在膿毒癥中，存在著程度不同的凝血功能問題，究竟是SIC還是DIC，需要臨床醫(yī)生對患者的情況進(jìn)行全面評估。生理學(xué)凝血過程主要包括凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)。凝血功能異常是膿毒癥常見合并癥，生理凝血功能穩(wěn)定由內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血系統(tǒng)、天然抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)共同維持。膿毒癥可能會出現(xiàn)上述五方面的任何一層面的紊亂，從而導(dǎo)致各種形式的凝血功能異常。如果這些凝血功能異常未能得到及時糾正，可能會進(jìn)展為DIC，影響患者預(yù)后。

免疫功能失調(diào)是膿毒癥非常突出的特點之一，炎癥、凝血、免疫三者之間的平衡紊亂也是導(dǎo)致膿毒癥凝血功能紊亂的重要原因。免疫功能紊亂、免疫麻痹/免疫抑制，導(dǎo)致機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)，以及細(xì)胞及分子生物學(xué)水平的損傷等，最終會導(dǎo)致凝血功能障礙（SIC及DIC）。內(nèi)科膿毒癥主要是通過的病原相關(guān)分子模式（PAMP）損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致炎癥風(fēng)暴及血栓等的形成，最終發(fā)展為DIC^[5]。

圖源：Arch Med Res, 2021, 52(8):788-797.

圖源：Arch Med Res, 2021, 52(8):788-797.

SIC的病理學(xué)機(jī)制既包含內(nèi)源性及外源性凝血功能紊亂，還有多種炎癥因子及內(nèi)皮損傷的發(fā)生，最終導(dǎo)致血栓的形成^[1]。

圖源：Int J Hematol, 2021, 113(1):24-33.

SIC主要是由于促凝物質(zhì)上調(diào)（TF）、抗凝物質(zhì)下調(diào)（AT、TM、TFPI、PC），以及纖維蛋白溶解機(jī)制受損等所致，其中以促凝物質(zhì)上調(diào)導(dǎo)致高凝狀態(tài)最為重要。

在膿毒癥發(fā)病初始即可出現(xiàn)凝血功能紊亂，早期識別并且判定是否需要干預(yù)至關(guān)重要。DIC是凝血功能紊亂的重癥階段，而凝血功能衰竭是極重癥階段。因此，在SIC階段或者DIC前期能夠進(jìn)行早期識別和干預(yù)，避免發(fā)展到DIC階段，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

膿毒癥時存在多種凝血指標(biāo)異常：PT、APTT延長，F(xiàn)DP、D-二聚體高且隨病程加重而加劇。血小板降低是膿毒癥比較明顯的表現(xiàn)，動態(tài)觀察更有意義。DIC的表現(xiàn)常易與原發(fā)病表現(xiàn)混淆，需要密切監(jiān)測，高度警惕，早發(fā)現(xiàn)、早處理。不同國家、不同協(xié)會的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)都旨在通過多種指標(biāo)的評分對膿毒癥進(jìn)行定量的判斷，幫助臨床醫(yī)生早期識別DIC，從而能夠進(jìn)行早期干預(yù)。

膿毒癥DIC的5種診斷標(biāo)準(zhǔn)

注：ISTH：國際血栓和止血協(xié)會評分系統(tǒng)；JAAM：日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)；JMHLW：日本衛(wèi)生福利部標(biāo)準(zhǔn)；CDSS：彌散性血管內(nèi)凝血診斷中 國專家共識（2017年版）；PT-INR為PT與INR差值。

膿毒癥ISTH顯性DIC及SIC評分的目的也是希望通過對相應(yīng)指標(biāo)的評分達(dá)到早期識別DIC并及時采取干預(yù)措施控制病情的目的。

膿毒癥ISTH顯性DIC及SIC評分^[6]

指南也對膿毒癥相關(guān)DIC制定了兩步診斷法流程。首先評估患者是否存在SIC，如果是，再進(jìn)一步判斷是否有顯性DIC，如果有，則應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，如果沒有，則考慮其他診斷。

膿毒癥相關(guān) DIC兩步診斷法^[6]

近年也有學(xué)者提出新的凝血監(jiān)測指標(biāo)。新凝血四項監(jiān)測包括血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin- antithrombin complex，TAT）、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（plasminogen antifibrinolytic complex，PIC）、組織型纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制復(fù)合物（tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor complex，t-PAIC）。TM水平可反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度，提示血管內(nèi)皮活化；TAT水平增高提示凝血功能亢進(jìn)，患者機(jī)體處于高凝狀態(tài)；PIC是體內(nèi)纖溶物質(zhì)活化與抗纖溶的標(biāo)志；纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）與組織型纖溶酶原激活物（t-PA）形成t-PAIC復(fù)合物從而降低纖溶酶原水平。TM和t-PAIC水平的升高可以反映早期DIC發(fā)生時內(nèi)皮細(xì)胞的損傷情況，PIC水平顯著升高可以提示機(jī)體的纖溶系統(tǒng)被激活，采用TM、PIC和t-PAIC的聯(lián)合檢測，其特異度可以達(dá)到95.7%，是較好的DIC診斷指標(biāo)^[7]。但目前大部分醫(yī)院還不能常規(guī)開展上述四項指標(biāo)的檢測。

在發(fā)生膿毒癥時，由于中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular traps，NETs）的存在，可以形成免疫性血栓。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致凝血的激活，凝血激活可以調(diào)節(jié)炎癥過程，特別是微血管內(nèi)形成的微血栓在固有免疫中的調(diào)節(jié)作用。①可使病原微生物被包含在微血栓內(nèi)，從而限制微生物傳播；②微血栓可以成為血管內(nèi)的保護(hù)性屏障，阻礙微生物在血管內(nèi)的移動；③纖維蛋白、纖維蛋白原及纖維蛋白降解產(chǎn)物能夠募集和活化中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，協(xié)調(diào)感染部位病原體的細(xì)胞免疫應(yīng)答；④微血管內(nèi)血栓可以使局部抗菌肽濃縮，從而增加解除病原體的機(jī)會，促進(jìn)病原體的清除^[8]。

但免疫性血栓也是一把雙刃劍，它雖然可以抑制病原體的擴(kuò)散，但同時也形成了血栓，可能對膿毒癥患者的血流動力學(xué)造成一定影響。如果膿毒癥患者發(fā)生輕微的DIC，此時采取抗凝治療，可能會造成免疫血栓溶解，進(jìn)而導(dǎo)致病原微生物的擴(kuò)散，不利于膿毒癥的治療，這也是膿毒癥患者早期抗凝治療存在的爭議之處。

免疫性血栓的形成機(jī)制：血小板在損傷的內(nèi)皮處聚集；內(nèi)皮細(xì)胞釋放TF及黏附因子（也分泌免疫調(diào)節(jié)因子、抗微生物肽類等），啟動凝血過程；血小板衍生的P選擇素可以在受損的內(nèi)皮表面引起中性粒細(xì)胞的滾動，引起中性粒細(xì)胞表面表達(dá)TREM-1與血小板的黏附，并誘導(dǎo)大量炎癥因子的釋放；其他活化的炎癥細(xì)胞可以通過毛細(xì)血管滲入肺泡中，促進(jìn)纖維素的形成；纖維素與激活的中性粒細(xì)胞可以形成NETs，其具有捕獲微血管中病原體的功能。

當(dāng)病原相關(guān)分子模式（PAMPs）（for example, endotoxin）和損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）通過TLR與單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞相互作用時，活化的單核細(xì)胞可以產(chǎn)生TF、HMGB1、多種炎癥因子，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放誘捕網(wǎng)，促進(jìn)免疫血栓的形成。HMGB1作用于內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)了TF的過表達(dá)及TM的脫落，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷及微循環(huán)的障礙，也促進(jìn)了DIC及多器官功能衰竭（MOF）的發(fā)生。

固有免疫系統(tǒng)對病原體的識別引發(fā)了內(nèi)皮細(xì)胞的活化以及免疫細(xì)胞向損傷部位的聚集。凝血系統(tǒng)的激活也是此機(jī)制中的重要部分。TF的過度表達(dá)、天然抗凝系統(tǒng)的下調(diào)、纖溶系統(tǒng)的破壞導(dǎo)致纖維素過度形成。其中有益的一方面是凝血系統(tǒng)中部分凝血因子的水解可以釋放抗微生物肽類，以及纖維素參與的NETs對病原體擴(kuò)散的控制，但不利的是，大量微血栓的形成會導(dǎo)致微循環(huán)受阻，組織缺氧及毒素沉積，進(jìn)一步惡化了組織損傷，最終導(dǎo)致MOF。因此，如何把握凝血從防護(hù)功能到致傷功能轉(zhuǎn)變的精確時間點，即把控好凝血與固有免疫之間的微妙平衡，是危重癥治療的難題。

凝血功能紊亂在膿毒癥患者中十分普遍，從輕微的凝血指標(biāo)異常到DIC都有可能發(fā)生；需要全面評估膿毒癥患者凝血功能障礙以及伴隨的器官功能損傷情況，當(dāng)患者出現(xiàn)與凝血功能障礙相關(guān)的器官功能損傷時，應(yīng)及時把握抗凝治療干預(yù)的時機(jī)。實驗室檢查的動態(tài)評估尤其是判斷是否發(fā)生和即將發(fā)生DIC是決定是否介入膿毒癥凝血功能紊亂的主要手段，目前仍未找到一個確切的介入時間點和生物標(biāo)志物。

抗凝治療在低風(fēng)險膿毒癥及重癥膿毒癥DIC患者中的治療效果有所不同，可能與免疫性血栓形成有關(guān)；早期的抗凝治療可能會干擾免疫性血栓形成，使病原體等不能有效地被NETs捕獲，可能會造成細(xì)菌等病原體在體內(nèi)擴(kuò)散；現(xiàn)行的治療方案同時針對免疫性血栓、病理性血栓的形成及生理性的止血過程，不可避免地導(dǎo)致了出血風(fēng)險的增加及可能的感染擴(kuò)散。因此，現(xiàn)在急需創(chuàng)新的治療策略，可針對性地抑制動靜脈血栓形成，而不抑制正常的凝血過程及免疫性血栓形成的保護(hù)作用。

精確把握膿毒癥抗凝治療的時間點：探索有效的凝血-纖溶指標(biāo)（如PT、PLT、D-二聚體、FDP或者聯(lián)合指標(biāo)或者積分）來監(jiān)測凝血過程，在保證初期血栓的免疫作用的同時又及時有效地利用抗凝藥物。DIC的發(fā)生和預(yù)判發(fā)生是膿毒癥抗凝治療的一個重要指示信號。

膿毒癥抗凝治療的核心在于重建膿毒癥炎癥與凝血/抗凝系統(tǒng)的平衡，同時并不干擾機(jī)體對抗感染的免疫防御能力。

膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能的紊亂是真實存在的，而且是疾病發(fā)展的重要決定因素；“抗還是不抗？何時開始抗？用什么藥物抗？”貫穿于膿毒癥抗凝治療的始終，需要仔細(xì)甄別并做出決斷。局部及全身凝血功能紊亂是膿毒癥普遍存在的并發(fā)癥，基于促凝-抗凝之間平衡及凝血-炎癥之間平衡的局部和全身的抗凝干預(yù)是可行的輔助治療手段。

隨著對膿毒癥研究的不斷深入，希望未來能夠?qū)δ摱景Y凝血功能障礙進(jìn)行精準(zhǔn)評估，并實現(xiàn)精準(zhǔn)靶向治療。