|
本文刊登于《中國實用婦科與產科雜志》2021,37(3):303-308 DOI：10.19538/j.fk2021030110 【引用本文】彭超，周應芳.藥物治療在子宮內膜異位癥長期管理中的應用和選擇［J］.中國實用婦科與產科雜志，2021,37(3):303-308. 作者：彭超，周應芳 基金項目：國家重點研發(fā)計劃（2017YFC1001200） 作者單位：北京大學第一醫(yī)院婦產科，北京100034 通訊作者：周應芳，電子信箱：zhouyf8853@163.com 子宮內膜異位癥（簡稱內異癥）是一種慢性、復發(fā)性疾病，我國已經有內異癥診治指南出臺。內異癥以手術治療為主，但是，單純保守性手術通常難以治愈，因此，藥物治療是重要的輔助治療，患者術后需要長期管理。近年來，藥物維持治療以控制疼痛和預防復發(fā)得到推崇并已經達成專家共識。藥物治療可以單獨進行治療，或可作為術前用藥，也可以術后用藥。由于腹腔鏡手術的廣泛應用，目前國內外以術后病理證實診斷后再進行藥物治療為主流。術后長期藥物治療可減滅殘余病灶，推遲或預防內異癥復發(fā)，適用于異位病灶廣泛而未能徹底切除者，或肉眼所見異位病灶已被清除且無生育要求者。對有生育要求者、腸道內異癥有便血及腸管狹窄或輸尿管內異癥有腎積水者不建議藥物治療。對盆腔粘連嚴重或病變廣泛者，行盆腔磁共振及血清腫瘤標志物等檢查除外惡性腫瘤，經患者知情同意后可以先行藥物治療3個月再行腹腔鏡手術治療。術前藥物治療可縮小子宮及異位病灶、減輕盆腔臟器充血、抑制卵巢生理性囊腫的生長，有利于手術操作。由于內異癥是慢性、復發(fā)性疾病，需要我們提倡預防或減少其發(fā)病，阻止或延緩其進展，暫緩或推遲手術，即進行內異癥的一二級預防。近年來，有資料顯示青春期內異癥可能是進展性疾病。因此，對青春期有痛經及月經相關疼痛癥狀，或臨床診斷為內異癥但無手術適應證者，推薦使用復方口服避孕藥及孕激素進行治療，既可緩解疼痛癥狀，又可降低內異癥發(fā)病率或延緩內異癥進展。治療內異癥疼痛常用而有效的藥物除非甾體類抗炎藥（NSAIDs）外，還有口服避孕藥物、孕激素類藥物、雄激素衍生物、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和拮抗劑，以及中醫(yī)中藥等。內異癥長期管理的原則是以臨床問題為導向，以患者為中心，分年齡階段處理，綜合治療。因此，內異癥長期管理中的藥物選擇和應用要根據(jù)患者不同年齡階段選擇，制定獲益最大化、損傷最小化的長期治療方案。本文按照患者年齡的遞進分為青春期、育齡期和圍絕經期３個階段，分別提出了相應的藥物治療選擇和應用方案。在選擇用藥時應與患者充分溝通，制定綜合治療方案。 青春期內異癥長期管理的目標是控制疼痛、保護生育、延緩進展、預防復發(fā)。疼痛是青少年內異癥的主要問題，合并生殖器官畸形及梗阻的患者首選手術治療，控制疼痛以藥物治療為主。藥物選擇應考慮青少年的身體發(fā)育特點，首選不影響骨骼發(fā)育和骨鈣丟失的藥物。部分青少年內異癥有卵巢子宮內膜異位囊腫，小于4 cm時可考慮經驗性藥物治療控制病情進展，如效果不佳甚至囊腫長大或者合并有其他因素，必要時再行腹腔鏡手術，對這些年輕患者術后更要強調長期管理及藥物治療，預防復發(fā)。1.1 NSAIDs 系環(huán)氧合酶抑制劑，通過減少子宮內膜前列腺素合成來緩解痛經。NSAIDs一直被推薦作為內異癥痛經治療的一線藥物，不過，其確切療效尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。各年齡階段痛經患者均可使用NSAIDs，青少年痛經患者也可作為首選治療藥物，但是，NSAIDs并不能阻止內異癥進展。有Cochrane數(shù)據(jù)庫資料表明，NSAIDs治療痛經雖然有效，然而難以判斷哪種藥物更安全有效。目前臨床常用的有水楊酸類、丙酸類、吲哚類和滅酸類4類。丙酸類藥物臨床最常用，比如布洛芬、芬必得和萘普生等。用法為，布洛芬每次0.4～0.6 g，每日3次；布洛芬的緩釋劑芬必得每次0.3～0.6 g，每日2次，該類藥物不良反應較小，患者易于接受。不同的NSAIDs有不同的不良反應，胃腸道反應為主，偶爾有肝腎功能異常，長期用藥時要警惕消化道潰瘍及出血。 1.2 復方口服避孕藥（COC） 為雌孕激素的復合制劑，通過抑制排卵及子宮內膜生長、減少前列腺素分泌達到緩解痛經和減少月經量的治療效果。COC是治療原發(fā)性痛經和子宮內膜異位癥相關疼痛的一線藥物，用來治療內異癥歷史悠久。復方口服避孕藥是青少年內異癥患者的一線治療藥物，對于年齡<16歲的內異癥患者也是安全、有效的，同時可作為內異癥的一級預防藥物。循證醫(yī)學證據(jù)顯示，內異癥患者術后口服避孕藥大于12個月不僅可以控制痛經，還可以明顯減少復發(fā)。因此，推薦內異癥患者術后使用GnRH-a半年后開始服用COC作為長期管理方案，青春期內異癥患者一直維持治療至有生育要求時再停藥。 COC使用方法按照說明書，月經期第1～5天開始服用，每天1粒，連用21 d后，停藥7 d，再重新服藥。先周期性用藥3個月，如果緩解痛經無效，則可改成連續(xù)用藥再試3個月。連續(xù)用藥可以避免月經來潮，減少激素撤退癥狀，疼痛緩解效果比周期性用藥好，但突破性出血的發(fā)生率增加，也可以每3～6個月停藥撤退出血1次，即所謂的長周期治療方法。COC常見的副反應主要為惡心、嘔吐等，隨著服藥時間延長癥狀會逐漸減輕或消失，少數(shù)患者有體重增加和肝功能異常。1.3 孕激素類藥物 孕激素治療青少年內異癥疼痛有效，但長期使用需警惕骨質丟失，青少年內異癥患者應慎用長期單一的孕激素類藥物。地屈孕酮分子式接近天然孕酮，被推薦可用于治療青春期排卵障礙性異常子宮出血，同時治療痛經有效，安全性也較高。 1.4 GnRH-a GnRH-a是目前公認的治療內異癥最有效的藥物，可用于部分青少年內異癥的治療。由于GnRH-a長期使用可引起骨質丟失，對于骨骼發(fā)育骨密度尚未達峰的青少年內異癥患者，應用GnRH-a需要謹慎，推薦對年齡>16歲的患者才考慮使用 GnRH-a。 育齡期內異癥患者長期管理的目標是緩解疼痛，保護、指導和促進生育及預防復發(fā)。與青春期內異癥一樣，NSAIDs、COC也作為育齡期內異癥患者的藥物治療和長期管理的一線藥物，具體用法同青春期藥物治療。但是，對40歲以上或有高危因素（如糖尿病、高血壓、血栓史及吸煙史）的患者，使用COC要警惕靜脈血栓的風險，不過，40歲之前一直服藥的患者如果沒有這些高危因素可以繼續(xù)服用。2.1 孕激素類藥物 孕激素類藥物通過抑制排卵及拮抗雌激素緩解痛經。由于增加靜脈血栓的風險較低且價格合理，適合做長期維持治療。但隨著患者年齡增加和自身疾病的出現(xiàn)，也要注意用藥禁忌和風險。例如有深靜脈血栓史，乳腺癌和腦膠質瘤等則不宜選擇孕激素類藥物進行長期管理。 內異癥治療的一線藥物有口服孕激素及長效針劑（Depo-普維拉），二線藥物有左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）。口服孕激素如炔諾酮、甲地孕酮和甲羥孕酮治療內異癥目前已不常用。目前推薦的藥物主要是地諾孕素和地屈孕酮。地諾孕素是一種純孕激素，化學名為17α-氰甲基-7β-羥基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，具有較強的孕激素活性；無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，無糖皮質激素和鹽皮質激素活性，抗促性腺激素作用很弱，有一定的抗雄激素活性。地諾孕素在國外上市已多年，治療內異癥疼痛每天2mg安全有效，效果甚至可與GnRH-a媲美。我國開展的多中心Ⅲ期臨床試驗也驗證了其療效和安全性，經國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準2018年在我國上市。地諾孕素還可以治療子宮腺肌病痛經，是目前唯一經臨床試驗驗證獲批（日本）治療子宮腺肌病的專用藥物。由于該藥可以長期服用，適合育齡期內異癥尤其是合并子宮腺肌病患者的長期管理。地屈孕酮是孕酮的立體異構體，最接近天然孕酮的分子結構，具有單純孕激素活性，無雌激素、雄激素或鹽皮質激素活性。在青春期痛經、有生育要求及圍絕經期內異癥患者的疼痛治療方面具有獨特的優(yōu)勢，對肝臟功能影響小，是內異癥長期管理的藥物選擇。地屈孕酮20～30 mg/d治療痛經和異位癥疼痛的同時，不抑制排卵，可以孕期應用，尤其適合育齡期有生育要求的內異癥患者試孕期間的藥物治療。一項Meta分析研究顯示，與孕三烯酮相比，地屈孕酮可以減輕痛經，提高妊娠率，副反應少；與GnRH-a相比，地屈孕酮也可降低內異癥復發(fā)率，且無低雌激素副反應。Depo-普維拉是一種僅含孕激素的長效避孕藥注射劑，每3個月注射1針（肌肉注射150mg/1.0mL，皮下注射104 mg/0.65mL），適合育齡期內異癥患者，既可避孕，又可有效緩解痛經。該藥在我國應用并不多。LNG-IUS是一種T型活性宮內節(jié)育器，含有52mg的左炔諾孕酮，日釋放量為20μg，藥物維持釋放可持續(xù)5年。研究表明LNG-IUS可抑制子宮內膜增殖，促進其萎縮變薄，從而減少月經量，對痛經也有一定效果；LNG-IUS也許還可以通過減少經血逆流，預防內異癥復發(fā)。LNG-IUS放置后患者痛經、性交痛和盆腔痛癥狀明顯改善，內異癥病灶縮小。對無生育要求的中重度內異癥行腹腔鏡保守性手術后即刻宮內放置LNG-IUS，可顯著降低患者術后疼痛的復發(fā)率。LNG-IUS療效可持續(xù)5年，適合育齡期無生育要求內異癥患者的長期管理。其副反應主要為陰道不規(guī)則流血和經期延長或閉經，少數(shù)患者出現(xiàn)非贅生性卵巢囊腫，可自行消退，無需特殊處理。2.2 GnRH-a GnRH-a是目前公認治療內異癥的最有效藥物，在國外被推薦為二線藥物。臨床常用有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林及國產同類產品。GnRH-a通過與垂體內的GnRH受體結合，持續(xù)占居GnRH受體并移入細胞內，使得垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）分泌的節(jié)律消失，進而抑制卵泡發(fā)育及排卵，使血清雌激素達到絕經期水平，長期用藥后異位內膜出現(xiàn)萎縮甚至“死亡”。Meta分析研究顯示內異癥保守性手術后GnRH-a的長程（6個月）治療比短程用藥顯著降低內異癥復發(fā)風險。GnRH-a是目前內異癥治療藥物中能徹底降低血雌激素水平的藥物，因此， GnRH-a可以在內異癥長期管理的序貫治療中聯(lián)合其他藥物，發(fā)揮其迅速減輕癥狀、減滅病灶的作用。患者術后使用GnRH-a后序貫COC、孕激素或LNG-IUS可作為育齡期內異癥患者預防復發(fā)的長期管理方案。建議自月經期頭5d內開始皮下注射（戈舍瑞林，3.6 mg/支；或醋酸亮丙瑞林，3.75mg/支）或肌肉注射（曲普瑞林，3.75 mg/支），每４周1針，共用６針。實際上，若能排除妊娠則也可在月經周期任何時候開始注射。用藥后２周內可因血雌激素水平上升引起一過性疼痛加重和乳房脹痛，之后的不良事件主要為絕經癥狀如潮熱、出汗、性情急躁、頭痛、失眠、陰道干澀、性欲改變、抑郁和乳房縮小等。用藥后患者多從第２個月開始閉經，長期用藥可引起骨鈣丟失，停藥后可部分恢復。 GnRH-a注射后患者血清雌二醇（E2）水平一般<73.2 pmol/L。根據(jù)內異癥治療所需要的“雌激素窗口”學說，用藥后患者血清E2水平以109.8～183.0pmol/L較為理想。因此，多主張補充小劑量雌激素及孕激素，即所謂的“反向添加療法”（add-back therapy）。反向添加被推薦用于長期使用 GnRH-a 時，以維持療效并能降低潛在的副反應，增加患者的順應性。我國內異癥診治指南推薦的反向添加方案是：（1）雌孕激素聯(lián)合：戊酸雌二醇0.5～1.5mg/d，或結合雌激素0.3～0.45 mg/d，或半水合雌二醇貼每7d 1/2～1帖，或雌二醇凝膠1.25g/d經皮涂抹；同時用孕激素，比如地屈孕酮5mg/d或醋酸甲羥孕酮2～4 mg/d。也可采用復方制劑雌二醇屈螺酮片，每日1片。（2）單純孕激素：每日醋酸炔諾酮1.25～2.5 mg。（3）持續(xù)服用替勃龍：推薦劑量1.25～2.5 mg/d。反向添加既減少了骨質丟失，又減輕了低雌激素的副反應，并不影響對內異癥的療效。至于何時開始反向添加我國內異癥診治指南未作硬性規(guī)定。GnRH-a治療開始后1個月即可給予反向添加，尤其是當患者出現(xiàn)明顯的絕經癥狀時；美國婦產科醫(yī)師學會（ACOG）指南認為“可以”立即開始反向添加，但并沒有推薦。GnRH-a使用時間一般為6個月，超過６個月時，則必須行反向添加。配合反向添加及活性鈣可以較安全地延長GnRH-a的使用時間至3～5年甚至更長時間。促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-antagonist）是近年來開發(fā)的口服非肽類活性藥物，治療內異癥已在國外完成Ⅲ期臨床試驗并上市，對內異癥相關疼痛有效，可以使用1年，不過也發(fā)現(xiàn)患者有骨密度下降和血脂升高。Elagolix（OrilissaTM）2018年7月被FDA批準上市用于治療中重度疼痛癥狀的內異癥患者，150 mg每日1次；或200 mg每日2次，療程6～12個月。與GnRH-a相比促性腺激素釋放激素拮抗劑無點火效應；雖也有潮熱等低雌激素癥狀，但程度較輕，使用200 mg每日2次治療時也建議反向添加。Elagolix用于治療子宮肌瘤也已開始進行Ⅲ期臨床試驗。Relugolix已經在日本上市治療子宮肌瘤，治療內異癥正在進行臨床試驗。此類產品尚未在我國上市。2.3 雄激素衍生物 孕三烯酮為19去甲睪酮的衍生物，治療內異癥疼痛有效，有一定的雄激素樣副反應。也可作為GnRH-a治療后的降階梯序貫治療方案。自月經期第1～5天內開始服用，每次2.5 mg，每周2次，連服半年。以閉經為準，可加大用藥量，但最大用量為每周10 mg。用藥期間需要監(jiān)測肝功能。有研究表明，服用該藥首月劑量加倍能夠顯著降低不規(guī)則子宮出血的發(fā)生率，同時無顯著不良反應發(fā)生。 2.4 中醫(yī)中藥 中醫(yī)中藥可緩解內異癥疼痛，國內文獻報道較多，例如散結鎮(zhèn)痛膠囊、桂枝茯苓膠囊和少腹逐瘀湯加味等。中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的瑰寶，中醫(yī)不只是中藥，中西醫(yī)結合也不應是中藥和西藥簡單的聯(lián)合，如何才能發(fā)揮好傳統(tǒng)中醫(yī)藥的療效值得探討。此外，中醫(yī)藥如何能達到標本兼治仍任重道遠。 2.5 其他藥物 近年來，文獻報道用于治療內異癥的藥物還有他莫西芬、米非司酮和芳香化酶抑制劑等，均處于開發(fā)階段，尚未通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準。其中，米非司酮治療內異癥國內報道較多，閉經率高，不良反應少，大多認為緩解疼痛效果滿意，但有報道認為其不能有效縮小異位病灶。長期用藥時由于子宮內膜處于單純雌激素刺激而無孕激素保護狀態(tài)，有誘發(fā)子宮內膜增生可能性，用藥過程中要監(jiān)測子宮內膜厚度。 圍絕經期內異癥的長期管理需關注與內異癥相關的腫瘤，特別是警惕內異癥惡變的風險，卵巢子宮內膜異位囊腫惡變占內異癥惡變的80％，其他類型較少。圍絕經期內異癥患者年齡較大，合并癥較多，選擇藥物需要注意其安全性。藥物治療可選擇GnRH-a、LNG-IUS或孕激素類等，使用方法同前所述。對于有卵巢子宮內膜異位囊腫的患者，即使囊腫直徑小于4 cm，也建議行藥物治療，同時密切監(jiān)測囊腫大小的變化；缺乏隨訪條件者推薦手術治療。藥物治療過程中應密切監(jiān)測，疼痛節(jié)律改變、卵巢子宮內膜異位囊腫過大、增長過快、CA125 升高以及影像學提示有實性成分或者血流豐富都是高危因素，應積極手術治療。綜上所述，內異癥治療藥物已然不少，用藥期間疼痛多能緩解，但停藥后癥狀通常很快復發(fā)。應根據(jù)患者不同年齡階段和生育需求選擇最佳治療方案，進行多維度的長期管理。今后，我們需要加強宣教，普及內異癥知識，讓更多的患者及家屬認識到長期維持治療的重要性，做好“打持久戰(zhàn)”的準備。藥物治療中需要監(jiān)測異位病灶大小變化、原有的輸尿管及腸道狹窄有無加重、有無內異癥癌變征兆，必要時及時進行手術治療。（參考文獻略）
|
