GUCY2D基因療法首次試驗(yàn)的這些初步結(jié)果令人鼓舞 Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，是兒童遺傳性失明的最常見原因。LCA一般出現(xiàn)在兒童時(shí)期，并導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失和潛在的失明。近年來，發(fā)現(xiàn)數(shù)種與LCA相關(guān)的致病基因，主要包括GUCY2D、RPE65和CRX等至少18種不同突變基因。LCA的這些分子亞型中，已成為基因特異性療法的早期靶點(diǎn)的有三種。RPE65和CEP290這兩種亞型在臨床試驗(yàn)中的安全性和有效性，已有明確證據(jù)。但GUCY2D突變引起的LCA的臨床試驗(yàn)結(jié)果至今未見有報(bào)道。 近日，發(fā)表在iScience雜志的一項(xiàng)研究顯示，目前正在進(jìn)行的由GUCY2D基因突變引起的LCA的基因療法完成了人體臨床試驗(yàn)。接受該基因治療的患者視力均得到改善，而沒有嚴(yán)重的副作用。
GUCY2D基因正?？截惥幋a了一種酶，視網(wǎng)膜中的光敏桿狀細(xì)胞和視錐細(xì)胞使用該酶將光轉(zhuǎn)換為電化學(xué)信號(hào)。盡管患者在嚴(yán)重視力喪失的情況下生活了十幾年，但許多光敏性視網(wǎng)膜細(xì)胞仍然可以存活并完好無損。因此，通過基因療法添加功能性復(fù)制的GUCY2D可以使這些細(xì)胞再次恢復(fù)其功能。研究人員將攜帶人GUCY2D基因的重組腺相關(guān)病毒血清型5(rAAV5)載體，通過視網(wǎng)膜下注射的方式送入3名視力嚴(yán)重下降、眼球震顫但視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)保留的成年患者眼睛中，并在術(shù)后9個(gè)月對(duì)安全性和療效進(jìn)行監(jiān)測(cè)。隨訪2年后，研究人員描述了3名患者9個(gè)月的發(fā)現(xiàn)。第一位患者的桿狀細(xì)胞的光敏性顯著提高，桿狀細(xì)胞的光敏性比視錐細(xì)胞高，并且主要是造成弱光或“夜視”。同時(shí)，該患者出現(xiàn)瞳孔對(duì)光的敏感性有所改善。第二名患者在基因治療后約兩個(gè)月開始顯示桿狀細(xì)胞的光敏感性，雖然較小但持續(xù)增加。第三位患者的桿狀細(xì)胞敏感性沒有改善，但在九個(gè)月的隨訪期內(nèi)視力明顯改善。未治療和治療的患者眼睛的視力. 研究人員表示，GUCY2D基因療法首次試驗(yàn)的這些初步結(jié)果令人鼓舞。這3名患者使用的基因治療劑量是研究人員計(jì)劃在研究中使用的最低劑量，未來可能使用更高劑量進(jìn)行治療，希望能看到更好的安全性和療效。在此項(xiàng)研究之前，在早期的基因治療臨床試驗(yàn)隊(duì)列中，只有另外兩種分子形式的LCA有證據(jù)表明其視覺改善--RPE65和CEP290。大約12年前，在幾乎同時(shí)進(jìn)行的I/II期臨床試驗(yàn)中，報(bào)道了3名患者的RPE65 LCA的基因增強(qiáng)治療的首例人源性結(jié)果：安全。由CEP290突變引起的LCA形式在I/II期的基于基因的眼內(nèi)治療中也顯示出足夠的安全性。 經(jīng)過十年的基因治療臨床試驗(yàn)，在這個(gè)治療罕見且無法治愈的遺傳性視網(wǎng)膜疾病領(lǐng)域的工作，幾乎沒有什么成功的消息。而I/II期GUCY2D-LCA視網(wǎng)膜下基因增強(qiáng)治療試驗(yàn)的初始隊(duì)列結(jié)果顯示，該研究獲得了“成功”(安全性和視力改善)。 當(dāng)然，早在2017年，美國食品和藥物管理局（FDA）專家小組一致投票表示，遺傳性盲癥的基因治療效果超過其風(fēng)險(xiǎn)。之后，全球首個(gè)上市的眼科基因療法Luxturna，也用于治療遺傳性失明。Luxturna利用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)將工作拷貝的RPE65基因直接引入患者的視網(wǎng)膜細(xì)胞中，產(chǎn)生正常的RPE65酶，從而使具有足夠數(shù)量的活視網(wǎng)膜細(xì)胞患者恢復(fù)和改善視力。此外，2020年3月，基因療法AGN-151587（EDIT-101）用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型（LCA10）的1/2期臨床已完成首例患者給藥。這是世界上第一個(gè)在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。據(jù)悉，迄今為止，該基因療法只應(yīng)用在一例患者體內(nèi)，結(jié)果仍然未知。如果耐受良好且成功，則患者可能有資格接受另一只眼睛的治療。Samuel G. Jacobson et al. Safety and Improved Efficacy Signals following Gene Therapy in Childhood Blindness Caused by GUCY2D Mutations, iScience (2021). DOI: 10.1016/j.isci.2021.102409
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