手術(shù)前進行的治療稱為新輔助治療，有助縮小腫瘤侵犯范圍，提高腫瘤切除率，降低復(fù)發(fā)率，但目前非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的療效并不高。近日AACR 2021第一階段虛擬年會報道了O+化療新輔助治療的III期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示與單純新輔助化療相比，O藥+化療顯著提高了無EGFR/ALK基因變異的可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的病理完全緩解（pCR）率，有望提高患者生存。
CheckMate-816研究，新輔助免疫治療里程碑
對于腫瘤比較大，侵犯較廣的可手術(shù)患者，即使手術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險也比較高，因此推薦進行新輔助或輔助化療，然而，新輔助化療或輔助化療只提高了患者5%的5年生存率。數(shù)個研究提示新輔助治療的pCR與總生存相關(guān)（HR=0.49，95%CI 0.42～0.57），但是可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌接受新輔助化療的pCR率很低（中位值，4%，范圍，0～16%）。近年多項單臂Ⅱ期研究的結(jié)果顯示，免疫單藥或免疫聯(lián)合治療作為新輔助療法，其pCR率，無復(fù)發(fā)生存率令人鼓舞。
注：病理完全緩解（pCR），就是說腫瘤切下來，里面沒有一個活的腫瘤細(xì)胞。
CheckMate-816是一項隨機、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合化療用于可手術(shù)且無EGFR/ALK基因變異的患者新輔助治療的療效。在主要分析中，患者在術(shù)前隨機接受O藥（360 mg）聯(lián)合基于組織學(xué)分型（鱗癌或非鱗癌）的含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期），或者單用含鉑雙藥化療（每3周一次，最多3個周期）。新輔助治療結(jié)束后6周內(nèi)進行手術(shù)，術(shù)后進行輔助化療+/-放療。主要研究終點為病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS），關(guān)鍵次要終點包括總生存期（OS）、主要病理緩解（MPR），以及至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時間。
注：主要病理緩解（MPR），就是說腫瘤切下來，里面活的腫瘤細(xì)胞<10％。
CheckMate-816研究共納入358例患者，O藥聯(lián)合化療組和單純化療組分別為179例，兩組患者基線特征均衡。在O藥聯(lián)合化療組中，亞洲患者占比達48%，其中包括中國患者；63%的患者為ⅢA期，36%的患者為ⅠB～Ⅱ期；鱗癌和非鱗癌患者比例相近（49%和51%）；PD-L1＜1%和PD-L1≥1%患者比例同樣相近（44%和50%），PD-L1≥50%的患者比例僅為21%
圖一 患者基線特征
截止2020年9月16日， O藥聯(lián)合化療組和單純化療組分別有94%和85%的患者完成了3個周期的新輔助治療；分別有83%和75%的患者最后接受了手術(shù)，聯(lián)合組有更多患者接受保肺手術(shù)，肺功能保留更多。在接受手術(shù)的患者中，實現(xiàn)R0切除（切沿?zé)o腫瘤細(xì)胞殘存）的患者比例分別為83%和78%；兩組中分別有21%和18%的患者延遲手術(shù)，延遲手術(shù)的主要原因是管理因素（如假期）。
圖二 患者新輔助治療與手術(shù)情況
O藥聯(lián)合化療組的患者有24.0%達到pCR，而單純化療組的患者中這一比例僅為2.2%（比值比[OR]=13.94，99%CI 3.49～55.75；P<0.0001）。研究的另一主要終點EFS尚不成熟，后續(xù)將繼續(xù)隨訪。
圖三pCR率，綠色為O藥+化療組，灰色為單純化療組
O藥+化療組術(shù)后腫瘤樣本中位殘余活性腫瘤細(xì)胞僅為10%，而單純化療組高達74%，O藥+化療組的總體病理緩解深度遠(yuǎn)超單純化療組。
圖四 病理緩解深度瀑布圖，綠色為O藥+化療，灰色為單純化療，紅框為病理完全緩解患者
O藥聯(lián)合化療同樣帶來了MPR的改善，兩組的MPR率分別為36.9%和8.9%（OR=5.70，99%CI 3.16～10.26）。
至此，CheckMate-816研究一個主要終點，一個次要終點已經(jīng)達到。
圖五 MPR率，綠色為O藥+化療，灰色為單純化療
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PD-L1強陽性患者pCR率高達45%
亞組分析結(jié)果顯示，O藥聯(lián)合化療組在各個亞組中均帶來了pCR的改善，包括不同分期、組織病理學(xué)類型、PD-L1表達狀態(tài)、TMB狀態(tài)等。在O藥聯(lián)合化療組中，PD-L1表達水平越高的患者，在數(shù)值上有更高的pCR率，PD-L1≥50%的患者pCR率高達45%，這讓人憧憬PD-L1強陽性患者或可以單純新輔助免疫治療，而不需要加入化療。
圖六 亞組pCR率分析
此外，O藥聯(lián)合化療還為患者帶來了數(shù)值上更高的客觀緩解率（ORR：54% vs 37%）和影像學(xué)降期率（31% vs 24%）。
圖七 客觀緩解率和影像學(xué)降期率
ctDNA清除或能預(yù)測新輔助治療pCR率
探索性的預(yù)測標(biāo)志物分析結(jié)果顯示，87例患者進行了ctDNA檢測，O藥聯(lián)合化療組和單純化療組的ctDNA清除率分別為56%（24/43）和34%（15/44）。O藥聯(lián)合化療組中，有ctDNA清除患者的pCR率為46%（11/24），而沒有ctDNA清除患者的pCR為0%（0/19）。單純化療組中有ctDNA清除患者的pCR率為13%（2/15），而沒有ctDNA清除患者的pCR為3%（1/29）。
圖八 ctDNA清除與pCR率的關(guān)系
O藥+化療安全性與單純化療相似
新輔助O藥聯(lián)合化療具有可耐受的安全性，沒有妨礙手術(shù)施行。兩組3-4級治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為34%和37%，3-4級手術(shù)相關(guān)不良事件的發(fā)生率分別為11%和15%。O藥聯(lián)合化療常見的治療相關(guān)不良事件包括惡心、貧血、便秘、食欲減退、中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞計數(shù)減少。
圖九 不良事件匯總
免疫介導(dǎo)不良事件發(fā)生率低，主要為皮疹，只有1例患者出現(xiàn)肺炎，為1-2級。
圖十 免疫介導(dǎo)不良事件發(fā)生率，紫框為肺炎
CheckMate-816是首個證實新輔助免疫治療+化療可顯著提高pCR率的III期臨床研究，雖然高pCR率能否轉(zhuǎn)化為生存率的優(yōu)勢仍需要等待漫長的隨訪時間，但是CheckMate-816已經(jīng)開了一個好頭，很有可能改變無EGFR/ALK基因異常的可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌治療格局。
參考資料：
Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Nivolumab + platinum-doublet chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable (ⅠB–ⅢA) non-small cell lung cancer in the phase 3 CheckMate 816 trial [EB/OL]. AACR 2021, abstract CT003.
