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2021美國癌癥研究協(xié)會（AACR）虛擬會議上展示的2期ROAR研究（NCT02034110）結(jié)果表明，達拉非尼（dabrafenib，Tafinlar）聯(lián)合曲美替尼（trametinib，Mekinist）治療BRAF V600E突變型低級別和高級別膠質(zhì)瘤患者時，能夠?qū)?/span>MAPK通路進行雙重抑制，具有持久的臨床受益。BRAF基因作用于MAPK信號通路，影響細胞分裂分化，BRAF變異在許多腫瘤中常有發(fā)生，最常見的突變?yōu)?/span>V600E；達拉非尼是一種靶向BRAF變異的抑制劑，可用于BRAF V600E基因突變型腫瘤的治療。MEK屬于雙重特異性激酶，通過磷酸化激活下游的ERK，引發(fā)一系列的生物學(xué)功能；曲美替尼是一種MEK抑制劑，通過作用于MEK蛋白影響MAPK通路，從而抑制癌細胞增殖。“BRAF V600E是一種可操作的驅(qū)動突變，應(yīng)作為對膠質(zhì)瘤患者的常規(guī)檢測，而達拉非尼和曲美替尼為該類患者提供了良好的治療選擇”，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究性癌癥治療學(xué)副教授以及靶向治療臨床中心的醫(yī)學(xué)主任Vivek Subbiah博士說道。ROAR是一項達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于治療罕見BRAF V600E突變陽性癌癥患者的非隨機、開放標(biāo)簽籃式研究。該研究納入37例膠質(zhì)瘤患者，其中根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)，13例1級或2級膠質(zhì)瘤患者被分配至低級別膠質(zhì)瘤隊列（LGG隊列），24例 3級或4級膠質(zhì)瘤患者被分配至高級別膠質(zhì)瘤隊列（HGG隊列）。另外，研究還將21例高級別膠質(zhì)瘤患者納入擴展隊列。患者接受每日兩次達拉非尼（劑量150 mg）給藥和每日一次曲美替尼（劑量2 mg）給藥，直至出現(xiàn)不可接受的毒性、疾病進展或死亡。截至2020年9月14日，HGG隊列的中位隨訪時間為12.7個月，LGG隊列的中位隨訪時間為32.2個月。主要終點為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點包括無進展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時間（DOR）和總生存期（OS）。按照神經(jīng)腫瘤學(xué)緩解評估（RANO）標(biāo)準(zhǔn)對每個隊列的最佳總體緩解率進行評估。對于HGG隊列，研究者評估的ORR為33%（95%CI，20.0%-49.0%），其中完全緩解率為7%，部分緩解率為27%；中位DOR為36.9個月（95%CI，7.4-44.2），24個月DOR率為68.8%（95%CI，36.4%-87.1%）。研究者評估的生存分析數(shù)據(jù)顯示，中位PFS為3.8個月（95%CI，1.8-9.2），中位OS為17.6個月（95%CI，9.5-45.2）；6個月、12個月和24個月PFS率分別為42.2%（95%CI，27.3%-56.3%）、34.7%（95%CI，20.9%-49.0%）和24.8%（95%CI，13.0%-38.6%）；6個月、12個月和24個月OS率分別為78.2%（95%CI，62.3%-88.0%）、60.1%（95%CI，43.3%-73.4%）和41.8%（95%CI，26.3%-56.5%）。對于LGG隊列，ORR為69.0%（95%CI，38.6%-90.9%），其中完全緩解率為8%，客觀緩解率為46%；未達到中位DOR，估計的24個月DOR率為76.2%（95%CI，33.2%-93.5%）。生存分析數(shù)據(jù)顯示，未達到中位PFS和中位OS；6個月、12個月和24個月PFS率分別為84.6%（95%CI，51.2%-95.9%）、69.2%（95%CI，37.3%-87.2%）和52.7%（95%CI，23.4%-75.5%）；6個月、12個月和24個月OS率分別為92.3%（95%CI，56.6%-98.9%）、83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）和83.9%（95%CI，49.4%-95.7%）。Subbiah博士還展示了HGG隊列的事后療效分析結(jié)果，即青少年等年輕患者的療效結(jié)局優(yōu)于年長患者。具體而言，22例患者被納入年輕患者小組，≥40歲的23例患者被納入年長患者小組，ORR分別為50%（95%CI，28.2%-71.8%）和17%（95%CI，5.0%-38.8%）。此外，年輕患者小組的中位無進展生存期和總生存期分別為18.5個月（95%CI，5.5-41.4）和45.2個月（95%CI，17.9-未達到），對應(yīng)的年長患者小組分別為1.7個月（95%CI，0.9-2.5）和8.7個月（95%CI，3.7-11.7）。HGG隊列患者的中位年齡為42歲（范圍：18-72歲），其中69%的患者（31例）患有膠質(zhì)母細胞瘤。該類患者也表現(xiàn)出良好的療效，ORR為32%（95%CI，16.7%-51.4%），中位PFS為2.8個月（95%CI，1.8-13.7），中位OS為13.7個月（95%CI，8.4-25.6）。HGG隊列的中位暴露持續(xù)時間為6個月（范圍：1-56）。LGG隊列患者的中位年齡為33歲（范圍：18-58歲），中位暴露持續(xù)時間為26個月（范圍：1-72個月）。數(shù)據(jù)截止時，HGG隊列中35例患者停止治療，6例患者仍在接受治療，4例患者處于隨訪期；LGG隊列中7例患者停止治療，5例患者仍在接受治療，1例患者處于隨訪期。所有患者（58例）中報告的最常見3/4級不良反應(yīng)（AE）為疲乏（9%）、中性粒細胞計數(shù)下降（9%）、頭痛（5%）和中性粒細胞減少（5%）。此外，所有級別AE中最常見的為疲乏（50%）、頭痛（43%）、惡心（34%）和發(fā)熱（33%）。22例患者（38%）給藥劑量減小，24例患者（41%）中斷給藥，5例患者（9%）停止給藥。試驗之前，使用一組570個基因，通過下一代測序（NGS）分析了HGG隊列（19例）和LGG隊列（4例）共計23名患者的基線組織樣本。對于HGG隊列的患者，PTEN、ATRX和CREBBP基因中最常見的是遺傳改變，10例患者中觀察到拷貝數(shù)變異，其中5例患者觀察到MTAP或CDKN2A/B缺失；對于LGG隊列，2例患者中觀察到拷貝數(shù)變異，4例患者均未觀察到CDKN2A/B缺失。此外，HGG隊列和LGG隊列中均未發(fā)現(xiàn)IDH1/2突變，所有患者樣本中的腫瘤突變負荷均較低（其中，HGG隊列為<6突變/megabase）。Subbiah博士在NGS數(shù)據(jù)討論中指出，需要開展進一步研究，以確定對BRAF和MEK抑制劑耐藥患者的新靶點?！皩τ诮邮苓_拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后出現(xiàn)疾病進展的患者，獲取進展后活檢具有挑戰(zhàn)性。我認為我們需要在治療前后對這些患者進行前瞻性活檢，以確定這些膠質(zhì)母細胞瘤患者中的耐藥機制。”Subbiah博士注意到基線樣本中觀察到的突變和拷貝數(shù)變異均與緩解數(shù)據(jù)無關(guān)，即發(fā)生突變和拷貝數(shù)變異可能會或不會達到緩解?！叭绻軌蛟谶M展后環(huán)境中獲取和分析新鮮組織就好了，這樣便可以分析耐藥機制以及確定該耐藥性是否僅存在于膠質(zhì)母細胞瘤中。” 參考資料 https://www./view/clinical-benefit-observed-with-dabrafenib-plus-trametinib-combo-for-glioma-subtypes
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