系統(tǒng)性紅斑狼瘡?fù)ǔ：?jiǎn)稱為“狼瘡”，是一種慢性多系統(tǒng)結(jié)締組織疾病，引起自體免疫耐受損傷。SLE的癥狀一般具有高度異質(zhì)性，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及遺傳、表觀遺傳及環(huán)境等多因素。事實(shí)上，根據(jù)已報(bào)道的臨床表現(xiàn)和疾病嚴(yán)重程度，狼瘡很可能并非單一疾病，而是涉及多個(gè)疾病的多種遺傳途徑。SLE屬全球患病疾病，約90%發(fā)生于女性，好發(fā)于育齡期女性。我國(guó)SLE的患病率估計(jì)為0.03％，近年來，隨著對(duì)輕度SLE認(rèn)識(shí)的不斷提高，全球報(bào)告SLE病例持續(xù)增加。

SLE表現(xiàn)形式多樣，目前尚無治愈方法，僅能緩解病情，其治療原則為積極控制狼瘡活動(dòng)、改善和阻止臟器損害，基于個(gè)體年齡、性別、癥狀及生活方式等進(jìn)行的個(gè)性化治療是其最佳治療方案，市場(chǎng)上使用的藥物治療多以控制癥狀、預(yù)防發(fā)作、減少器官損傷為主。

市場(chǎng)上用于SLE治療藥物主要分為批準(zhǔn)用藥和超說明書用藥。其中，抗瘧藥羥氯喹用于治療SLE的皮膚表現(xiàn)已有60余年。靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍用于短時(shí)間內(nèi)治療危象，小劑量強(qiáng)的松用于治療活動(dòng)性疾病表現(xiàn)。免疫抑制劑（硫唑嘌呤、霉酚酸酯和環(huán)孢素）用于治療腎炎和其他重要器官受累。生物制劑Belimumab是繼羥氯喹獲批后的50多年里唯一一款獲批的新藥，用于治療活動(dòng)性SLE。2021年，國(guó)內(nèi)榮昌生物自主研發(fā)的1類新藥Telitacicept（泰它西普）獲NMPA批準(zhǔn)。SLE超說明書用藥包括激素類、非甾體抗炎藥，細(xì)胞毒性和免疫抑制劑及生物制劑（如利妥昔單抗）也是SLE臨床常用藥（表1）。

表1. 市場(chǎng)上用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物

阿司匹林等非甾體抗炎藥（NSAIDs）經(jīng)常用于減輕狼瘡的炎癥以及發(fā)燒等體質(zhì)癥狀，一般在開始治療的幾天內(nèi)就可以緩解癥狀，且對(duì)于輕度患者來說，NSAIDs可能是唯一用藥。此外，環(huán)氧合酶2型（COX-2）抑制劑具有許多與NSAIDs相同的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，且胃腸道副作用較低，盡管尚未獲批，但顯示類似或優(yōu)于NSAIDs的效果。

局部使用皮質(zhì)激素類（軟膏、凝膠等）可用于治療狼瘡皮疹，對(duì)于嚴(yán)重的狼瘡癥狀如腎?。I炎）、癲癇、貧血和血小板減少癥等可大劑量使用。潑尼松、氫化可的松、甲基潑尼松和地塞米松是治療SLE最常用的皮質(zhì)激素類，但這類藥物的副作用較大，不適用于長(zhǎng)期使用，所以僅限于嚴(yán)重患者使用。

羥氯喹等抗瘧藥物可廣泛用于治療各種狼瘡癥狀，包括狼瘡性關(guān)節(jié)炎、皮疹和口腔潰瘍等，且羥氯喹可安全用于妊娠期SLE女性患者，但其在治療嚴(yán)重SLE方面并不有效。最新研究表明，抗瘧藥物能夠抑制Toll樣受體介導(dǎo)的先天免疫反應(yīng)激活，鑒于良好的療效和安全性，推薦大多數(shù)SLE患者使用羥氯喹。

對(duì)于使用皮質(zhì)激素類不能充分控制病情的患者，可選擇細(xì)胞毒性或免疫抑制藥物治療狼瘡性腎炎和神經(jīng)系統(tǒng)性嚴(yán)重狼瘡。常用的細(xì)胞毒性劑是硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和環(huán)孢素，由于毒性已知，接受細(xì)胞毒性藥物治療的患者需密切監(jiān)測(cè)。一直以來，環(huán)磷酰胺被認(rèn)為是治療SLE主要器官受累的“金標(biāo)準(zhǔn)“，但由于其非特異性抑制炎癥免疫反應(yīng)，因此副作用較多。研究人員繼續(xù)尋找特異性強(qiáng)且副作用小的新一代化合物，最新研究的一類霉酚酸酯具有類似或更好的療效且毒性更小，可能取代環(huán)磷酰胺的地位。

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑作為炎癥性疾病的治療策略顯示了前所未有的成功，研究人員也嘗試在SLE中使用，但迄今為止結(jié)果不太樂觀。靶向細(xì)胞因子治療SLE處于火熱開發(fā)中，是未來SLE治療的儲(chǔ)備力量，已有一些處于臨床研究后期和監(jiān)管階段：靶向I型干擾素受體1單抗Anifrolumab于2020年已提交審批。BAFF拮抗劑Blisibimod、靶向CD40L抗體片段Dapirolizumab-pegol均處于治療SLE臨床Ⅲ期研究中（表2）。

表2. 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑用于SLE在研藥物

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，SLE是由于過度活躍的免疫系統(tǒng)對(duì)外來刺激的反應(yīng)過于激進(jìn)，導(dǎo)致產(chǎn)生抗核抗體的B細(xì)胞和抗體反應(yīng)增強(qiáng)的T細(xì)胞處于過度興奮狀態(tài)。由于無法自行關(guān)閉，患者過度活躍的免疫系統(tǒng)除了攻擊異物外也開始攻擊自身。B細(xì)胞耐受性的喪失在SLE的發(fā)生和維持中起著關(guān)鍵的病理作用，靶向B細(xì)胞的產(chǎn)生、相互作用和功能性治療被認(rèn)為是一種有前途的新策略（表3）。

表3. B細(xì)胞和T細(xì)胞靶向治療SLE在研藥物

B細(xì)胞激活因子（BAFF）又稱TNFSF13B（腫瘤壞死因子配體超家族成員13B）或BLyS（B淋巴細(xì)胞刺激因子），是一種天然存在的蛋白質(zhì)，屬于腫瘤壞死因子（TNF）配體和受體超家族，是B淋巴細(xì)胞發(fā)育成成熟血漿B細(xì)胞所必需。研究表明，BAFF蛋白的組成型過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，從而推測(cè)BAFF可能參與狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。另全基因組關(guān)聯(lián)研究表明，編碼BAFF的基因TNFSF13B中的一個(gè)變體參與了SLE的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步證實(shí)了該靶點(diǎn)的有效性。

Belimumab是一種特異性識(shí)別和抑制BAFF生物活性的人源性單克隆抗體，臨床前研究和臨床結(jié)果表明，Belimumab能顯著降低循環(huán)B細(xì)胞水平。2011年3月，Belimumab獲得首次在美國(guó)獲批準(zhǔn)，用于治療接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的SLE的成年患者。2019年，Belimumab獲批使用范圍擴(kuò)大到5歲及以上的兒童。

泰它西普是一種同時(shí)靶向B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）和增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）這兩類重要細(xì)胞信號(hào)分子的新型重組融合蛋白。通過阻止BLyS和APRIL與B細(xì)胞表面表達(dá)的BAFF-R、BCMA及TACI受體結(jié)合，泰它西普可以抑制BLyS及APRIL信號(hào)傳導(dǎo)，并抑制成熟B細(xì)胞和漿細(xì)胞的發(fā)育和存活。目前，BLyS和APRIL已成為自身免疫治療的重要靶點(diǎn)，不過針對(duì)該信號(hào)通路的大部分臨床階段候選藥物旨在中和兩者中的一種。

IL-17是一種T細(xì)胞源性細(xì)胞因子，參與Th17亞群產(chǎn)生的不同自身免疫性疾病的致病機(jī)制。研究表明，SLE患者的IL-17輔助性T細(xì)胞水平升高，將IL-17與SLE中的B細(xì)胞聯(lián)系起來，因?yàn)镮L-17可以與BLyS協(xié)同作用來影響SLE的B細(xì)胞功能。因此，IL-17也被認(rèn)為是SLE治療的潛在靶標(biāo)。

Forigerimod是一種從核內(nèi)小核糖核蛋白U1-70K中提取并在Ser140位磷酸化的21位線性肽，雖然其作用機(jī)制尚未完全闡明，但在MRL/lpr狼瘡易感小鼠模型和SLE患者外周血單個(gè)核細(xì)胞的研究表明，F(xiàn)origerimod具有耐受性和免疫調(diào)節(jié)作用，從而抑制T細(xì)胞與MHC呈現(xiàn)的自身肽的反應(yīng)。臨床Ⅱb期雙盲或安慰劑對(duì)照研究顯示，其可以顯著降低SLE疾病活動(dòng)性且耐受性良好。

SLE具有嚴(yán)重甚至危及生命的并發(fā)癥（腎炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、心臟/肺受累等），需要特定領(lǐng)域或潛在疾病領(lǐng)域的專業(yè)治療。

腎炎的治療

狼瘡性腎炎是SLE發(fā)病和死亡的主要原因，當(dāng)患者失去免疫耐受并形成自身抗體沉積在腎臟時(shí)，就會(huì)發(fā)展為腎炎。國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)（ISV）認(rèn)定的Ⅰ或Ⅱ腎炎患者通常不需要治療，嚴(yán)重的患者則需要藥物干預(yù)，以防止進(jìn)展為慢性腎功能衰竭。治療方案包括皮質(zhì)激素類、環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤等。免疫抑制劑他克莫司于2007年在日本被批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎。另一種上市的免疫抑制劑，肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑霉酚酸酯，是狼瘡性腎炎治療的又一重大進(jìn)展。該藥于2006年在馬來西亞被批準(zhǔn)用于治療狼瘡性腎炎，這是全球首次批準(zhǔn)的適應(yīng)證療法。截止目前，已有3款治療狼瘡性腎炎藥物獲批上市（表4）。

表4. 狼瘡性腎炎上市治療藥物

當(dāng)前研究也發(fā)現(xiàn)了一些機(jī)制和介質(zhì)被確定為治療干預(yù)的靶標(biāo)，開發(fā)了一系列候選藥物，其中也包括SLE治療藥物Belimumab和在研藥物Anifrolumab等（表5）。

表5. 狼瘡性腎炎在研藥物

冠心病的治療

動(dòng)脈粥樣硬化和由此導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常見并發(fā)癥，發(fā)病率為6%~54%，冠心病在年輕狼瘡患者中尤其普遍。預(yù)防性心臟病，包括危險(xiǎn)因素的評(píng)估和早期治療，應(yīng)成為所有SLE患者護(hù)理的基本要素。研究表明，長(zhǎng)期高劑量皮質(zhì)激素類治療被認(rèn)為有助于病理學(xué)改變，低劑量的皮質(zhì)激素類可能會(huì)起到保護(hù)作用。

他汀類藥物除了降低低密度脂蛋白膽固醇外，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，已被建議在這類患者中使用，并且已經(jīng)進(jìn)行了一些臨床前和臨床研究，用于預(yù)防和治療SLE患者的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病。研究表明，給易患狼瘡的NZB/wf1小鼠注射阿托伐他汀可通過抑制免疫反應(yīng)延緩疾病進(jìn)展。然而，長(zhǎng)期使用他汀類藥物治療與藥物誘導(dǎo)的SLE和其他自身免疫性疾病可能相關(guān)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

近年來，造血干細(xì)胞移植（HSCT）在治療嚴(yán)重自身免疫性疾病方面取得了顯著進(jìn)展。與通常只靶向一種細(xì)胞類型或可溶性細(xì)胞因子的生物藥不同，HSCT作用于所有免疫效應(yīng)細(xì)胞（B和T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）。然而，盡管這種治療方法具有潛在的治療效果，但風(fēng)險(xiǎn)性較大，僅限于某些患者。

參考資料

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