39歲的卡洛斯在自己臨近不惑之年的時候，患上遺傳性轉甲狀腺素淀粉樣變性?。╤ATTR）——一種由轉甲狀腺素的蛋白質的錯誤折疊引起的罕見疾病。這種由基因引起的遺傳病會導致患者器官功能損傷，并最終導致患者死亡。

在當時（2004年），診斷出這種疾病的患者存活時間最多只有15年，而有效的治療方式只有器官移植。幸運的是，卡洛斯有機會參與了一項RNA療法的臨床試驗，這種療法通過阻止毒性蛋白的產(chǎn)生而控制癥狀，極大的延長患者壽命并避免了器官移植的等待和排異反應。

隨著美國與歐盟的監(jiān)督機構在2018年開始逐步批準RNA療法，以及RNA治療技術的商業(yè)化，未來越來越多的患者有望能夠像卡洛斯一樣通過RNA治療回到平常人一樣的生活。

"生命餐廳"中的便利貼

核糖核酸（RNA）和脫氧核糖核酸（DNA）一樣能夠承載生命信息，相比于像書本一樣穩(wěn)定的DNA，RNA在生命中更像是便利貼：它輕便、高效但又不太穩(wěn)定，而且容易被降解。新冠肺炎病毒是由RNA編碼的病毒，也正因為RNA不穩(wěn)定的特性使得突變非常容易發(fā)生。很難想象，我們的每一代后代都會發(fā)生不可控的突變，多一只眼睛或者少一條腿，那將會是一件很可怕的事情。

也因為RNA具有不穩(wěn)定、易降解的特性，RNA在生命的功能執(zhí)行中發(fā)揮著重要的作用。RNA能夠作為信使傳遞遺傳信息，參與蛋白合成，催化生化反應，調節(jié)控制基因表達。它也能夠作為工具介導CRISPR基因編輯，或者作為疫苗讓機體獲得免疫。

RNA最重要的功能之一，是作為基因表達的信使（mRNA）?；蚴且淮軌驔Q定生物特性的核苷酸編碼生命程序，而基因對生物性狀的決定主要是通過基因產(chǎn)生對應蛋白。而這一過程是并不是基因直接變成蛋白，而是通過“轉錄-翻譯-翻譯后修飾”這一系列的生化反應完成的。

假如你循著香味來到一家餐館坐下，拿起由DNA寫成的菜單。旁邊的服務員RNA合成酶將你的選擇用mRNA記錄下來，轉身交給后廚核糖體，這個過程被稱為轉錄。后廚則按照你的要求選取合適的由tRNA盛裝的氨基酸做出肽鏈，這個過程被稱為翻譯。如果需要再加點料，蛋白就會被送往內質網(wǎng)進一步處理，這個過程叫做翻譯后修飾。當然，外賣服務也會由高爾基體等員工處理，保證你的蛋白能夠被運送到你想要的地方。

如果服務員手中的便利貼mRNA內容被修改，即使是很小的變動也會導致蛋白被錯誤的合成。例如僅僅把紅燒肉里的糖抄成鹽，就會做出一份腌肉一樣咸的紅燒肉。同樣的，即使是一兩個核酸序列的改變，也可能會導致錯誤蛋白的產(chǎn)生，影響生命的正常功能。例如ras這個GTP酶蛋白的12或者13號位點發(fā)生了突變，細胞的轉錄功能就會紊亂，進而誘發(fā)細胞分裂失控，從而發(fā)成癌癥。

卡洛斯所罹患的疾病，正是由于基因的錯誤導致了轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊，進而引發(fā)毒性蛋白的產(chǎn)生并在器官中積累，最終導致器官衰竭。但是，如果我們能夠將錯誤的餐單銷毀，并根據(jù)正確的需要引入正確的餐單，錯誤蛋白就能夠被修正，所造成的疾病就能夠被治愈。

RNA療法——拯救“黑暗餐廳”

許多先天性遺傳病發(fā)病原因，是因為在患者體內缺少關鍵蛋白或存在毒性蛋白。細胞中的毒性蛋白的產(chǎn)生很多是由于基因的錯誤編碼，因此，在不修改基因的基礎上阻止錯誤蛋白生成或誘導正確蛋白的產(chǎn)生，讓基因疾病的治愈成為了可能。

相比于目前仍在開發(fā)階段的DNA編輯療法，穩(wěn)定、可逆且更加安全的RNA療法成為了治療基因疾病的重要選擇。

錯誤的便利貼可以被修改或者直接被銷毀，這樣大廚就無法收到錯誤的菜單，也就不會做出難吃的菜。

RNA能夠和RNA或者單鏈DNA反義互補配對形成雙鏈分子，組成難以被核糖體讀取的雙鏈分子，這樣的RNA叫做單鏈反義寡核苷酸（ASOs）。這就像是在便利貼上糊上了一層剛好能把字跡完全遮住的紙，里面的內容也因此看不到了。

或者，我們可以使用siRNA（小干擾RNA）或miRNA（微小RNA）的小分子RNA來阻止mRNA翻譯成蛋白質，這些小分子像一個帶有“錯誤”標記的便利貼，阻止廚師閱讀執(zhí)行mRNA的指令。siRNA和miRNA是只有20-27個堿基對（bp）的RNA，具有抑制基因表達的作用。當人工設計的包含靶點特異性小型RNA載體運送到目標細胞后，細胞會識別并開始執(zhí)行載體中的程序，剪切載體上的RNA。小型RNA從載體中剪切下來生成siRNA后，能夠和細胞內的其他蛋白形成RISC（RNA沉默復合體）。這種復合體會和目標mRNA特異性結合，導致目標mRNA被降解而不是被翻譯成蛋白質，從而阻止了基因的表達。

我們也能直接通過RNA對蛋白質進行調節(jié)。這種簡單粗暴的方式就像把便利貼揉成一團直接丟在盤子里阻止客人用餐。一種特殊設計的被稱為RNA適配體的小型RNA分子能夠與蛋白質上的特定位點結合，例如一種叫做Pegaptanib的RNA藥物就能夠與血管內皮生長因子蛋白結合并阻止其功能，讓患者眼內的血管生長速度和滲透性降低，從而治療血管穿透視網(wǎng)膜導致的視力減弱。

當然，我們能夠通過RNA阻止蛋白的產(chǎn)生，也同樣能夠通過mRNA生成正確的蛋白。當mRNA注射進體內并被細胞吸收，細胞在識別到mRNA之后執(zhí)行響應的蛋白合成程序，生成我們所需要的蛋白。例如缺乏凝血因子蛋白而患有凝血障礙的患者，我們可以將正確編碼凝血因子蛋白的mRNA遞送到患者體內，患者就能夠產(chǎn)生凝血因子而正常凝血。

如果我們將一些病原體的特征，例如新冠病毒的棘突蛋白mRNA遞送到人體中，人體的部分細胞也會產(chǎn)生新冠病毒的特征并被免疫系統(tǒng)識別，最終形成免疫記憶。相比于滅活疫苗繁瑣的生產(chǎn)工藝以及重組載體疫苗較長的研發(fā)周期，mRNA疫苗也因為合成相對簡便且能夠快速、高效、靈活的適應病毒的大流行而被視為未來疫苗。

RNA療法發(fā)展歷程——從實驗室飛到尋常人家

1961年，科學家就發(fā)現(xiàn)了能夠介導基因轉變?yōu)榈鞍椎膍RNA。但直到29年后的1990年，一個研究團隊將mRNA直接注射到骨骼肌后，在組織內找到了由這個mRNA編譯的蛋白質，而這個蛋白是骨骼肌所沒有的。也就是說，我們可以通過mRNA這個小程序，讓細胞生產(chǎn)我們所需要的蛋白。而到了1993年，科學家驚喜的發(fā)現(xiàn)，注射了流感病毒mRNA的小鼠表現(xiàn)出了免疫反應。這意味著我們可以使用病原體的mRNA作為疫苗，方便的在體內產(chǎn)生安全的抗原，而不是傳統(tǒng)的減毒或者滅活的病原體。

到了1998年，美國科學家安德魯和克雷格發(fā)現(xiàn)RNA不僅僅可以使得蛋白表達，一種被稱為siRNA的小型RNA能夠在秀麗線蟲中阻止蛋白的合成。三年后，研究人員發(fā)現(xiàn)這一機制在哺乳動物中同樣適用，這讓siRNA作為醫(yī)學手段成為了可能。憑借siRNA基因干擾技術，兩位科學家分享了2006年的諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。

同樣是1998年，抑制視網(wǎng)膜炎癥的RNA療法“fomivirsen”得到了美國食品藥品管理局(FDA)的批準，RNA治療也第一次從實驗室走到了臨床應用中。在這之后，更多振奮人心的RNA療法研究進展發(fā)表，包括抑制HIV在巨噬細胞中復制和抑制丙肝病毒復制的RNAi（RNA激活）技術，這些結果讓曾經(jīng)棘手的疾病的治愈成為了可能。除了罕見病與病毒感染，RNA療法還對常見慢性病具有極好的療效，例如靶向PCSK9基因的siRNA藥物能夠高效和持久降低低密度脂蛋白膽固醇水平，從而達到治療甚至預防高脂血癥的目的。

基于RNA技術的療法在21世紀以來如雨后春筍一樣涌現(xiàn)。2018年8月Alnylam公司的Onpattro獲得FDA批準，成為首個上市的RNAi治療藥物。Moderna、艾博生物基于mRNA免疫技術的新冠疫苗也取得了很好的臨床試驗結果。而中美瑞康、瑞博生物的RNA療法產(chǎn)品也離臨床應用越來越近。相比于傳統(tǒng)的藥物，RNA療法在給藥后維持的時間更長，具有更好的特異性與穩(wěn)定性，價格也更加易于接受， 更重要的是RNA作為一種全新的創(chuàng)新藥，標志著一場新的制藥革命的來臨。我們可以預見在不久的將來，RNA療法就會從一個陌生的名詞變成一種常見的治療方案。高瓴希望通過對RNA療法上的投資，迅速促成不同種類和用于多種疾病領域的RNA藥物早日進入臨床，惠及廣大患者。(生物谷Bioon.com）