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「消化新藥來(lái)了」，消化新藥進(jìn)展全在這里！腸易激綜合征（IBS）是一類(lèi)腸道功能紊亂性綜合征，典型癥狀是與排便異常相關(guān)的腹痛、腹脹或腹部不適。IBS的發(fā)病因素比較復(fù)雜，精神、飲食、寒冷等因素可誘使癥狀反復(fù)發(fā)作或加重。IBS患者常常承受著巨大精神和身體負(fù)擔(dān)，同時(shí)也因?yàn)轭l繁就醫(yī)而增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。IBS的腹瀉和便秘治療被認(rèn)為是過(guò)去十年里全球面臨的主要挑戰(zhàn)之一。目前批準(zhǔn)用于治療IBS的藥物包括抗生素類(lèi)藥物（利福昔明等）、阿片類(lèi)受體激動(dòng)劑/拮抗劑藥物、選擇性5-羥色胺（5-HT3）拮抗劑以及一些腸道菌群調(diào)節(jié)藥物，但其安全性、有效性和價(jià)格等問(wèn)題都制約了這些藥物的使用場(chǎng)景。面對(duì)這一全球性的挑戰(zhàn)，各大制藥公司紛紛加入其中，致力于開(kāi)發(fā)安全有效且更便宜的藥物，并瞄準(zhǔn)新的疾病治療機(jī)制，推動(dòng)IBS治療途徑的新革命。本期我們將盤(pán)點(diǎn)近年來(lái)IBS治療領(lǐng)域廣受關(guān)注的4種新型藥物。利那洛肽是一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C受體激動(dòng)劑，它與腸道鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C結(jié)合后，使細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）濃度升高，細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升高可刺激腸液分泌，加快胃腸道蠕動(dòng)，從而增加排便頻率；細(xì)胞外cGMP濃度升高可降低痛覺(jué)神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，緩解腹痛癥狀。通過(guò)這種雙重作用機(jī)制，利那洛肽同時(shí)解決排便與緩解腹痛/腹脹兩大問(wèn)題。利那洛肽的有效安全劑量為290ug/天，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)了很好的效果及耐受性[1]。利那洛肽是全球首個(gè)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-C受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，于2012年8月30日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療便秘型腸易激綜合征（IBS-C）和慢性特發(fā)性便秘。2019年1月15日利那洛肽被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于治療我國(guó)成人IBS-C，填補(bǔ)了中國(guó)IBS-C的治療空白。近期，利那洛肽被納入2020版藥品目錄，通過(guò)醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)，IBS-C患者可以以低價(jià)格享受到優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥物。薄荷油是一種天然提取物藥物，通過(guò)拮抗鈣通道和5-HT3受體，激活κ-阿片受體，緩解IBS患者的腹痛、腹脹等不適癥狀。隨機(jī)雙盲的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，薄荷油的腸道緩釋制劑在改善腹痛、腹部不適和IBS嚴(yán)重程度方面優(yōu)于安慰劑。此外，其副作用較輕微，主要包括頭痛、頭暈、肛門(mén)灼燒、惡心、口干、食欲增加、噯氣、消化不良和胃灼熱等[2]。目前歐洲藥品管理局（EMA）已經(jīng)批準(zhǔn)了薄荷油制劑上市，用于緩解8歲以上IBS患者的腹痛及腹脹等癥狀，推薦劑量為0.2-0.4ml（每天2-3次）。在美國(guó)，Nature’s Way等公司研發(fā)的薄荷油腸溶膠囊已經(jīng)上市銷(xiāo)售，目前市場(chǎng)反響良好。特納帕諾是一種新型的選擇性抑制劑鈉氫交換器3（NHE3）抑制劑，其可降低結(jié)腸上皮對(duì)鈉的吸收，導(dǎo)致進(jìn)入腸腔的水分泌增加，加速腸道的運(yùn)輸時(shí)間，導(dǎo)致大便粘稠度變軟。特納帕諾的推薦口服劑量為50mg，每日兩次，但禁用于兒童[3]。2017年12月11日，上海復(fù)星醫(yī)藥公司與Ardelyx公司簽訂協(xié)議，批準(zhǔn)特納帕諾在中國(guó)大陸及港澳地區(qū)銷(xiāo)售，用于治療及預(yù)防IBS-C。2019年9月12日，特納帕諾獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，適應(yīng)證為成人IBS-C。維貝格龍是一種新型、有效、高選擇性的β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，半衰期長(zhǎng)（25-38小時(shí)）。維貝格龍?jiān)?020年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥。目前尚無(wú)IBS止痛藥物上市，而維貝格龍?jiān)诩韧难芯恐姓宫F(xiàn)了潛在的疼痛緩解效果。因此，Urovant Sciences推動(dòng)了維貝格龍對(duì)于IBS患者疼痛緩解的臨床研究，并在2020年底宣布了維貝格龍臨床IIa期隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)評(píng)估了維貝格龍70mg劑量）治療女性IBS伴有腹瀉和腹痛的效果。遺憾的是，結(jié)果顯示用藥組相比安慰組的治療效果并無(wú)優(yōu)勢(shì)[4]。盡管II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果未達(dá)到預(yù)期效果，但Urovant Sciences并未放棄，新一輪長(zhǎng)期大樣本的臨床研究正在推進(jìn)中，本欄目將持續(xù)關(guān)注其進(jìn)展。除上述這些廣受關(guān)注的藥物之外，還有一批新型藥物正在進(jìn)行早期臨床試驗(yàn)（如Olorinab、AST-120和Enterosgel等）或是區(qū)域性獲批上市使用（如德國(guó)獲批上市的STW-5）。此外，IBS患者的精神癥狀和社會(huì)負(fù)擔(dān)的改善也是臨床醫(yī)師和研究者不可忽視的問(wèn)題，這涉及到對(duì)于IBS疾病綜合管理模式的建立。對(duì)于IBS相關(guān)的抑郁癥狀，西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀等被推薦選擇性用于這類(lèi)患者，但遠(yuǎn)期的安全性和療效仍需要更多研究證據(jù)支持。總的來(lái)說(shuō)，到目前為止尚無(wú)針對(duì)IBS的指南性特效治療方法，臨床上仍有超過(guò)60%的患者對(duì)現(xiàn)有的療法反饋不佳。因此，在IBS的特效藥物研發(fā)和疾病的綜合管理領(lǐng)域，我們還有很長(zhǎng)的路要走。[1]Nee JW,Johnston JM,Shea EP,et al.Safety and tolerability of linaclotide for the treatment of chronic idiopathic constipation and irritable bowel syndrome with constipation:pooled Phase 3 analysis.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2019 Apr;13（4）:397-406.
[2]Zsa R.M.Weerts.Et al.Efficacy and Safety of Peppermint Oil in a Randomized，Double-Blind Trial of Patients With Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterology.2019.[3]Markham A.Tenapanor:First Approval.Drugs.2019 Nov;79（17）:1897-1903.doi:10.1007/s40265-019-01215-9.PMID:31677150.[4]Urovant Sciences Announces Topline Data from Phase 2a Study of Vibegron.https://www./news/home/20201124005971/en/（以上藥物排名不分先后，均按英文首字母排列，僅供醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士閱讀參考）本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道 |
