來(lái)源：昆明動(dòng)物所 2021-04-07 12:42

精神分裂癥（Schizophrenia，SCZ）是一種病因未明的重性精神疾病。SCZ的全球終身患病率約為1%，常發(fā)病于青壯年，且不到50%患者能獲得較好預(yù)后。SCZ的遺傳力高達(dá)80%，表明遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素在SCZ中起主要作用。雖然在過(guò)去數(shù)十年中，精神分裂癥全基因組范圍內(nèi)的關(guān)聯(lián)研究(GWAS)鑒別到系列風(fēng)險(xiǎn)遺傳變異，但由于遺傳異質(zhì)性和連鎖不平衡，如何從GWAS發(fā)現(xiàn)的基因座中進(jìn)一步鑒別風(fēng)險(xiǎn)基因仍然存在挑戰(zhàn)。整合組學(xué)研究為風(fēng)險(xiǎn)基因鑒別提供了可行方法，通過(guò)整合大規(guī)模的GWAS研究和表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL）數(shù)據(jù)，已經(jīng)報(bào)道了多個(gè)精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)基因。然而，目前用于整合分析的GWAS遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)和eQTL數(shù)據(jù)均主要來(lái)自歐洲人群。

近日，中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員羅雄劍課題組利用整合組學(xué)研究方法（SMR和TWAS）對(duì)來(lái)自于亞洲人群的GWAS（22，778例病例和35，362例對(duì)照樣本）和eQTL（N=162）進(jìn)行了整合分析，鑒定到東亞人群特異的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)易感基因TMEM180。不同的整合分析均提示TMEM180的表達(dá)降低與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)（TWAS P =2.89×10-14，SMR P =6.04×10-5）。進(jìn)一步的表達(dá)分析表明，TMEM180在SCZ患者中表達(dá)顯著下調(diào)（P =8.63×10-4）。此外，TMEM180在SCZ患者大腦中表達(dá)顯著降低（P =1.87×10-5）。利用神經(jīng)干細(xì)胞模型進(jìn)行增殖、分化實(shí)驗(yàn)以及轉(zhuǎn)錄組分析等探索TMEM180在精神分裂癥發(fā)病中的作用，結(jié)果表明TMEM180表達(dá)敲低造成神經(jīng)發(fā)育異常，并影響發(fā)育和突觸傳遞等SCZ相關(guān)通路。

該研究通過(guò)整合分析方法鑒別出東亞人群特異的精神分裂癥易感基因TMEM180，并結(jié)合神經(jīng)干細(xì)胞模型進(jìn)一步闡明風(fēng)險(xiǎn)基因TMEM180在SCZ發(fā)生中的潛在致病機(jī)理。該研究也表明在中國(guó)人群中開(kāi)展精神分裂癥遺傳研究和表達(dá)數(shù)量性狀基因座分析的重要性和必要性。(生物谷Bioon.com）