前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)癌癥，2018年全球估計(jì)有130萬(wàn)新發(fā)病例確診，并伴有很高的死亡率。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病發(fā)展的的終末階段，大約10-20%的晚期前列腺癌男性會(huì)在5年內(nèi)發(fā)生去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移；在CRPC診斷時(shí)沒(méi)有出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移的男性中，有33%可能在兩年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管mCRPC男性患者的可用治療方法有所增加，但5年生存率仍然較低。

當(dāng)前在mCRPC的治療上，目前的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇包括新型雄激素受體(AR)抑制劑（阿比特龍、恩扎盧胺）、紫杉烷化療（多西他賽）、sipuleucel-T、鐳-223。

大約20-30%的mCRPC患者發(fā)生同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，其中約12%的mCRPC患者攜帶有害種系或體系BRCA1或BRCA2基因突變。HRR缺陷（HRD）干擾正常細(xì)胞DNA修復(fù)機(jī)制，可導(dǎo)致正常細(xì)胞死亡。然而這一機(jī)制在癌細(xì)胞中表現(xiàn)出不一樣的結(jié)果，HRR通路的一個(gè)突變導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)異常，從而導(dǎo)致癌癥；不能正確修復(fù)DNA損傷導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，并助長(zhǎng)癌癥生長(zhǎng)。

HRD是PARP抑制劑的一個(gè)有據(jù)可查的靶點(diǎn)，PARP抑制劑通過(guò)靶向DNA單鏈斷裂（ssDNA）結(jié)合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，阻斷DNA損傷修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致復(fù)制叉停滯，引起DNA雙鏈斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。近年來(lái)，多個(gè)PARP抑制劑在晚期前列腺癌中進(jìn)行探索，并取得豐碩的成果。

TRITON2試驗(yàn)的結(jié)果表明，在62名攜帶BRCA突變的mCRPC患者中，PARP抑制劑rucaparib達(dá)到44%的客觀緩解率（ORR），無(wú)論患者攜帶的是種系還是體系BRCA基因突變，ORR都很相似。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，患者的緩解持續(xù)時(shí)間尚無(wú)法評(píng)估?；谠撗芯拷Y(jié)果，2020年5月16日，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)rucaparib擴(kuò)展適應(yīng)證，用于治療攜帶有害BRCA基因突變的mCRPC成人患者，這些患者先前至少接受過(guò)一種新型雄激素受體(AR)抑制劑治療和紫杉烷類(lèi)化療。Rucaparib成為全球首個(gè)獲批治療前列腺癌的PARP抑制劑。

幾天之后，2020年5月20日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)奧拉帕利用于HRR基因突變的mCRPC患者，這些患者接受過(guò)阿比特龍或恩扎盧胺治療。奧拉帕利成為目前唯一一個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療HRR基因突變的mCRPC患者的PARP抑制劑，而且值得一提的是，奧拉帕利的獲批，將適應(yīng)證范圍從BRCA 1/2突變擴(kuò)展到14個(gè)HRR基因（ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，F(xiàn)ANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L）。

奧拉帕利的獲批是基于Ⅲ期PROfound試驗(yàn)的結(jié)果，研究結(jié)果顯示，奧拉帕利在治療攜帶BRCA 1/2和ATM基因突變的mCRPC患者時(shí)，中位影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）達(dá)到7.4個(gè)月，而接受阿比特龍或恩雜魯肽治療的對(duì)照組只有3.6個(gè)月，奧拉帕利降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)66%（HR=0.34,P＜0.0001）。

此外，奧拉帕利還在整個(gè)HRR基因突變?cè)囼?yàn)人群中顯示了rPFS獲益（中位rPFS：5.8個(gè)月 vs 3.5個(gè)月，HR=0.49，P＜0.0001），這是關(guān)鍵的次要終點(diǎn)之一。基于PROfound研究結(jié)果，奧拉帕利獲批的完整適應(yīng)證為：用于治療既往接受阿比特龍或恩扎盧胺治療后病情進(jìn)展的有害或疑似有害生殖系或體細(xì)胞HRR基因突變mCRPC成人患者。

2020年4月24日官方公布的PROfound試驗(yàn)附加結(jié)果表明，在伴有BRCA1/2或ATM基因突變的mCRPC患者中，與恩扎盧胺或阿比特龍相比，奧拉帕利另一關(guān)鍵次要終點(diǎn)——總生存期（OS）上表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善（中位OS：19.0個(gè)月 vs 14.6個(gè)月，HR=0.69，P=0.0175）。奧拉帕利成為目前唯一一個(gè)改善患者OS的PARP抑制劑。

一周之內(nèi)，兩款PARP抑制劑相繼獲批，為mCRPC患者增加治療選擇的同時(shí)，也真正意義上打開(kāi)了前列腺癌精準(zhǔn)靶向治療的大門(mén)。