來(lái)源：生物探索 2021-03-23 12:57

隨著人們生活水平的提高，肥胖似乎開(kāi)始成為了萬(wàn)病之源。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)的葡萄糖和血脂水平異常，血壓更高，最終誘發(fā)2型糖尿病（T2D），高血壓、冠心病（CAD）等心血管和代謝性疾病。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，約15–45％肥胖者的血壓、血糖和血脂均處于健康水平。這似乎不是幸存者偏差所導(dǎo)致的，但這些肥胖人群可以保持健康的原因是什么呢？我們目前還知之甚少。

近日，來(lái)自美國(guó)西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院和丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員在《Nature Metabolism》上發(fā)表了題為Genome-wide discovery of genetic loci that uncouple excess adiposity from its comorbidities的研究成果，鑒定出了62個(gè)與體內(nèi)脂肪水平升高和較低的心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因座，并發(fā)現(xiàn)基因座中的這些基因可能通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞發(fā)育，體內(nèi)脂肪的分布和炎癥等發(fā)揮保護(hù)功能。

為了探尋部分肥胖人群保持健康的秘密，研究人員對(duì)包括體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），甘油三酸酯（TGs），空腹胰島素（FI），空腹葡萄糖（FG），收縮壓（SBP）等共11個(gè)公開(kāi)可用的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)進(jìn)行成對(duì)的交叉表型薈萃分析，從中鑒定出了62個(gè)獨(dú)立基因座，與體內(nèi)高脂肪含量和較低的心臟代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

之后，研究人員根據(jù)基因座與肥胖和心臟代謝間的關(guān)聯(lián)特征將其分為了三個(gè)主要的基因座簇。經(jīng)進(jìn)一步注釋分析，發(fā)現(xiàn)第一個(gè)基因座簇中包含有15個(gè)基因座，其負(fù)責(zé)BMI和BFP(體脂肪率)增加的等位基因通常與多種心臟代謝性狀的總體保護(hù)作用有關(guān)。第二個(gè)主要簇由34個(gè)基因座組成，其BMI / BFP增加等位基因與較高的HDL-C，較低的TG，更低的FG和T2D風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。第三個(gè)主簇則包含有11個(gè)基因座，較高BMI相關(guān)的等位基因與較低的FG、SBP或T2D風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些簇中的基因座與不同肥胖和心臟代謝指標(biāo)間的相關(guān)性，研究人員使用英國(guó)生物銀行中的人群數(shù)據(jù)對(duì)其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些人群的遺傳相關(guān)的心臟代謝指標(biāo)與與每個(gè)簇中單個(gè)基因座的關(guān)聯(lián)特征一致。研究人員還發(fā)現(xiàn)，第一基因簇中的基因座與多種心臟代謝特性保護(hù)作用的關(guān)聯(lián)可能是通過(guò)更有利的脂肪分布所介導(dǎo)的，例如這些基因座會(huì)導(dǎo)致較低的WHR和體脂率、以及較高的身高。

為了深入了解其潛在的生物學(xué)機(jī)制，研究人員對(duì)這些基因座進(jìn)行功能分析后，發(fā)現(xiàn)這62個(gè)基因座中富含有在脂肪組織中表達(dá)的基因，以及影響脂肪細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)控變異體。每個(gè)基因座中排列優(yōu)先順序的基因在調(diào)控脂肪分布（FAM13A，IRS1和PPARG）和脂肪細(xì)胞功能（ALDH2，CCDC92，DNAH10，ESR1，F(xiàn)AM13A，MTOR，PIK3R1和VEGFB）中均起著關(guān)鍵作用。

除此之外，這些基因還可能通過(guò)參與調(diào)節(jié)胰島素-葡萄糖信號(hào)傳導(dǎo)（ADCY5，ARAP1，CREBBP，F(xiàn)AM13A，MTOR，PEPD，RAC1和SH2B3），能量消耗和脂肪酸氧化（IGF2BP2），白色脂肪組織褐變（CSK， VEGFA，VEGFB和SLC22A3）和炎癥（SH2B3，DAGLB和ADCY9）等機(jī)制減少與肥胖癥相關(guān)的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)。

該研究的通訊作者Ruth J. F. Loos表示：“肥胖癥是一種復(fù)雜的疾病，并非每個(gè)體重超重的人都同樣有患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。知道哪種基因可以保護(hù)人們免受糖尿病和心血管疾病的侵害，最終將幫助我們更好地診斷和治療肥胖癥患者。”