近年來侵襲性真菌病的發(fā)病率逐年上升，由于真菌感染臨床表現(xiàn)不特異、檢測(cè)技術(shù)有限以及早期發(fā)現(xiàn)難、治療藥物選擇難、預(yù)后差等一系列問題，臨床醫(yī)生往往對(duì)侵襲性真菌感染談'真'色變，常出現(xiàn)漏診、誤診，或誤用/濫用抗真菌藥物等現(xiàn)象。

一、不同真菌感染的特征性臨床表現(xiàn)

念珠菌廣泛定植于人體上呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等體腔，一旦正常屏障破壞、免疫功能受損或局部菌群失調(diào)可使定植在這些帶菌部位的念珠菌生長繁殖，可引起念珠菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)血流感染等，并易經(jīng)血行播散，累及全身其他器官。因此對(duì)于痰和尿標(biāo)本中分離出念珠菌一定要慎重鑒別是定植還是感染。一旦獲得念珠菌血流感染培養(yǎng)陽性結(jié)果，則需高度重視，盡早治療。臨床一旦發(fā)現(xiàn)念珠菌血流感染，還需要尋找有無播散的部位，包括骨關(guān)節(jié)、心血管系統(tǒng)、眼、中樞等部位是否有受累。

與念珠菌感染不同，曲霉菌感染根據(jù)患者的免疫狀態(tài)可分為急性侵襲性感染和慢性曲霉菌病，前者更多見于粒細(xì)胞缺乏或移植后免疫功能低下患者，肺部最常受累，表現(xiàn)為咳嗽、咯血或痰中帶血，很多患者由于曲霉菌的致敏性表現(xiàn)為喘憋、呼吸困難等。變應(yīng)性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）具有典型的哮喘發(fā)作表現(xiàn)、煙曲霉速發(fā)皮膚試驗(yàn)陽性或血清特異性抗體增高可協(xié)助診斷。

另一個(gè)常見臨床致病真菌為隱球菌。多為吸入性感染，可導(dǎo)致單純肺隱球菌病或隱球菌腦膜（腦）炎。肺隱球菌病表現(xiàn)不特異，發(fā)熱、呼吸道癥狀往往不突出，臨床判定時(shí)需注意詢問患者的高危因素以及通過隱球菌莢膜抗原定量定性檢測(cè)來鑒別。隱球菌腦膜炎患者有典型的發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐等表現(xiàn)，臨床需行腰穿，做腦脊液檢查，墨汁染色陽性和隱球菌培養(yǎng)陽性可診斷，隱球菌莢膜抗原的敏感性和特異性均可達(dá)95%以上，有助于診斷。

二、要重視鏡檢，正確認(rèn)識(shí)某些真菌檢測(cè)的診斷價(jià)值

無菌體液培養(yǎng)陽性和病理組織找到病原體是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其他如臨床標(biāo)本的直接鏡檢和培養(yǎng)、抗原抗體檢測(cè)、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)等也有助于侵襲性真菌病的診斷。直接鏡檢是真菌學(xué)檢查最經(jīng)典的方法，具有快速、簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，但陽性率較低。培養(yǎng)陽性可進(jìn)一步鑒定真菌的種類。曲霉菌感染往往在病理組織看到45°分支分隔的菌絲；隱球菌鏡下可見帶有莢膜的酵母細(xì)胞；病理組織中見到粗大無分隔呈直角分支的菌絲應(yīng)考慮毛霉菌感染；組織細(xì)胞內(nèi)的酵母細(xì)胞常提示組織胞漿菌或馬爾尼菲籃狀菌感染；棕色菌絲和/或孢子常提示暗色真菌感染。通過過碘酸希夫反應(yīng)（PAS)、銀染等特殊染色可清楚顯示真菌細(xì)胞。

1，3-β-D葡聚糖廣泛存在于各類真菌（除接合菌等）的細(xì)胞壁中，占真菌胞壁成分50%以上，以酵母樣真菌含量為最高，連續(xù)1，3-β-D葡聚糖檢測(cè)(G試驗(yàn))陽性對(duì)診斷侵襲性真菌病尤其是念珠菌、肺孢子菌有重要意義，注意某些情況下會(huì)出現(xiàn)假陽性可能，如某些應(yīng)用抗腫瘤藥物、抗菌藥物、溶血、手術(shù)換藥等。

半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(cè)（GM試驗(yàn)）是檢測(cè)分布于大多數(shù)曲霉及青霉屬真菌胞壁中的半乳甘露醇聚糖，可在臨床癥狀和影像學(xué)改變尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清半乳糖甘露醇聚糖含量既有利于曲霉感染的診斷，又有利于判斷療效和病情發(fā)展。

三、真菌感染影像表現(xiàn)多樣化、鑒別困難、極易誤診

侵襲性真菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)多樣化，可表現(xiàn)為斑片、結(jié)節(jié)、實(shí)變、磨玻璃樣和空洞等。

若化療后粒細(xì)胞缺乏或移植后患者出現(xiàn)肺部典型的暈征、新月征或空洞，首先要考慮曲霉菌感染可能。

肺隱球菌病大多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀，也可見有薄壁空洞，其常被誤診為結(jié)核、結(jié)節(jié)病或肺部腫瘤；有的則從影像上判定為'肺癌'，行手術(shù)病理證實(shí)確診為肺隱球菌病。

播散性念珠菌感染往往在肺部呈現(xiàn)彌漫分布的斑片或大片實(shí)變、磨玻璃改變，也可有多發(fā)小結(jié)節(jié)樣改變，若累及肝、脾、腎臟則表現(xiàn)為特征性的多發(fā)占位性改變。

臨床醫(yī)生在看到肺部的空洞改變時(shí)，不能以偏概全地誤認(rèn)為'空洞一定就是曲霉'。因?yàn)榭斩礃硬∽儾粌H僅見于曲霉菌感染，也可見于其他如金黃色葡萄球菌感染、結(jié)核病、奴卡菌感染等，甚至可見于血管炎性肺部改變，如Wegner肉芽腫、白塞病等。

四、熟悉抗真菌藥物PK/PD等特點(diǎn)

臨床常用抗真菌藥物有多烯類、唑類、棘白菌素類、氟胞嘧啶等。臨床醫(yī)生常常由于對(duì)不同種抗真菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)不熟悉，會(huì)出現(xiàn)一些治療用藥的誤區(qū)。

1．選藥正確，但劑量或療程不足：

臨床經(jīng)?？吹椒颠驊?yīng)用劑量不足的情況。根據(jù)氟康唑的PK/PD特點(diǎn)，首劑應(yīng)該給予800mg，以后每天給予400mg，這樣可以保障機(jī)體次日達(dá)到理想的血藥濃度，倘若不給負(fù)荷劑量每日400mg需要1周時(shí)間才可達(dá)到血藥濃度。

2．重視藥物組織分布濃度：

不同的藥物組織濃度差別較大，如棘白菌素類藥物由于相對(duì)分子質(zhì)量偏大，組織濃度和血漿濃度優(yōu)勢(shì)不如相對(duì)分子質(zhì)量小的氟康唑和伏立康唑，不宜穿透血腦屏障、尿中濃度較低等，因此對(duì)以上特殊部位的感染，比如念珠菌腦膜炎、念珠菌眼內(nèi)炎、念珠菌泌尿系感染等，選擇棘白菌素時(shí)要慎重。

總之，侵襲性真菌感染無論在診斷還是治療方面仍存在很多挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)生需充分考慮到患者（高危因素、免疫狀態(tài)等）、藥物（PK/PD特點(diǎn)）、真菌（種類、致病性）三者間的動(dòng)態(tài)關(guān)系，才能更好地對(duì)侵襲性真菌感染進(jìn)行早診斷、規(guī)范治療，實(shí)現(xiàn)降低病死率。

本文刊于： 中華內(nèi)科雜志,2019,58(8): 553-555

作者：北京協(xié)和醫(yī)院 呂瑋 劉正印