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侵襲性真菌感染臨床診治中應(yīng)注意的問題

 昵稱42433507 2019-09-18

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2019年09月18日
侵襲性真菌感染臨床診治中應(yīng)注意的問題

一、臨床判定真菌感染種類

臨床上常見的真菌按不同形態(tài)分為酵母樣真菌、類酵母菌、霉菌和雙相真菌;按致病性分為致病性真菌和條件致病菌,前者包括組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等,而念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等屬于條件致病菌,可導(dǎo)致免疫功能低下人群機(jī)會(huì)性感染。最常見的酵母樣真菌主要是念珠菌屬和隱球菌;絲狀真菌主要包括曲霉菌、毛霉菌等。臨床上最常見的侵襲性真菌感染主要包括念珠菌感染、曲霉菌感染和隱球菌感染,占第四位的是肺孢子菌感染。

不同的侵襲性真菌病往往有著不同的高危因素,如艾滋病患者由于CD4+T淋巴細(xì)胞減少,臨床常見口腔念珠菌感染、隱球菌腦膜炎;血液病患者化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)出現(xiàn)曲霉菌感染較為常見,移植后患者同樣易患曲霉菌感染。

二、不同真菌感染的特征性臨床表現(xiàn)

念珠菌廣泛定植于人體上呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等體腔,一旦正常屏障破壞、免疫功能受損或局部菌群失調(diào)可使定植在這些帶菌部位的念珠菌生長繁殖,可引起念珠菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)血流感染等,并易經(jīng)血行播散,累及全身其他器官。

因此對(duì)于痰和尿標(biāo)本中分離出念珠菌一定要慎重鑒別是定植還是感染。一旦獲得念珠菌血流感染培養(yǎng)陽性結(jié)果,則需高度重視,盡早治療。臨床一旦發(fā)現(xiàn)念珠菌血流感染,還需要尋找有無播散的部位,包括骨關(guān)節(jié)(胸腰椎)、心血管系統(tǒng)、眼、中樞等部位是否有受累。播散性念珠菌感染可見于血液病化療或移植后患者,表現(xiàn)為全身多臟器累及(常見于肺、腦、肝腎、脾臟等),受累臟器影像學(xué)上表現(xiàn)為多發(fā)占位性病變,有時(shí)呈慢性病程,臨床需加以鑒別。

與念珠菌感染不同,曲霉菌感染根據(jù)患者的免疫狀態(tài)可分為急性侵襲性感染和慢性曲霉菌病,前者更多見于粒細(xì)胞缺乏或移植后免疫功能低下患者,肺部最常受累,表現(xiàn)為咳嗽、咯血或痰中帶血,很多患者由于曲霉菌的致敏性表現(xiàn)為喘憋、呼吸困難等。變應(yīng)性支氣管肺曲霉病具有典型的哮喘發(fā)作表現(xiàn)、煙曲霉速發(fā)皮膚試驗(yàn)陽性或血清特異性抗體增高可協(xié)助診斷。顱內(nèi)的曲霉菌感染,往往由鼻竇炎引起。

三、要重視鏡檢,正確認(rèn)識(shí)某些真菌檢測的診斷價(jià)值
直接鏡檢是真菌學(xué)檢查最經(jīng)典的方法,具有快速、簡便的特點(diǎn),但陽性率較低。培養(yǎng)陽性可進(jìn)一步鑒定真菌的種類。曲霉菌感染往往在病理組織看到45°分支分隔的菌絲;隱球菌鏡下可見帶有莢膜的酵母細(xì)胞;病理組織中見到粗大無分隔呈直角分支的菌絲應(yīng)考慮毛霉菌感染;組織細(xì)胞內(nèi)的酵母細(xì)胞常提示組織胞漿菌或馬爾尼菲籃狀菌感染;棕色菌絲和/或孢子常提示暗色真菌感染。通過過碘酸希夫反應(yīng)(PAS)、銀染等特殊染色可清楚顯示真菌細(xì)胞。

近年來有關(guān)真菌感染的血清學(xué)檢測手段也得到提高。

1,3-β-D葡聚糖廣泛存在于各類真菌(除接合菌等)的細(xì)胞壁中,占真菌胞壁成分50%以上,以酵母樣真菌含量為最高,連續(xù)1,3-β-D葡聚糖檢測(G試驗(yàn))陽性對(duì)診斷侵襲性真菌病尤其是念珠菌、肺孢子菌有重要意義,注意某些情況下會(huì)出現(xiàn)假陽性可能,如某些應(yīng)用抗腫瘤藥物、抗菌藥物、溶血、手術(shù)換藥等。

半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗(yàn))是檢測分布于大多數(shù)曲霉及青霉屬真菌胞壁中的半乳甘露醇聚糖,可在臨床癥狀和影像學(xué)改變尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性,動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清半乳糖甘露醇聚糖含量既有利于曲霉感染的診斷,又有利于判斷療效和病情發(fā)展,但也存在一定的假陽性;此外,肺泡灌洗液的GM試驗(yàn)比血的GM試驗(yàn)數(shù)值對(duì)診斷曲霉菌感染具有更高的特異性和敏感性。

四、真菌感染影像表現(xiàn)多樣化、鑒別困難、極易誤診

侵襲性真菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)多樣化,可表現(xiàn)為斑片、結(jié)節(jié)、實(shí)變、磨玻璃樣和空洞等。同一種真菌感染可呈現(xiàn)不同的肺部影像改變,同一種肺部CT改變也可見于不同種的真菌感染。

若化療后粒細(xì)胞缺乏或移植后患者出現(xiàn)肺部典型的暈征、新月征或空洞,首先要考慮曲霉菌感染可能;肺隱球菌病大多表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀,也可見有薄壁空洞,其常被誤診為結(jié)核、結(jié)節(jié)病或肺部腫瘤;有的則從影像上判定為'肺癌',行手術(shù)病理證實(shí)確診為肺隱球菌病。播散性念珠菌感染往往在肺部呈現(xiàn)彌漫分布的斑片或大片實(shí)變、磨玻璃改變,也可有多發(fā)小結(jié)節(jié)樣改變,若累及肝、脾、腎臟則表現(xiàn)為特征性的多發(fā)占位性改變。

臨床醫(yī)生在看到肺部的空洞改變時(shí),不能以偏概全地誤認(rèn)為'空洞一定就是曲霉',因?yàn)榭斩礃硬∽儾粌H僅見于曲霉菌感染,也可見于其他如金黃色葡萄球菌感染、結(jié)核病、奴卡菌感染等,甚至可見于血管炎性肺部改變,如Wegner肉芽腫、白塞病等。

五、熟悉抗真菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)等特點(diǎn)

1.重視藥物組織分布濃度:

不同的藥物組織濃度差別較大,如棘白菌素類藥物由于相對(duì)分子質(zhì)量偏大,組織濃度和血漿濃度優(yōu)勢不如相對(duì)分子質(zhì)量小的氟康唑和伏立康唑,不宜穿透血腦屏障、尿中濃度較低等,因此對(duì)以上特殊部位的感染,比如念珠菌腦膜炎、念珠菌眼內(nèi)炎、念珠菌泌尿系感染等,選擇棘白菌素時(shí)要慎重。

2.重視藥物-藥物相互作用以及食物-藥物作用:

抗真菌藥物要注意和其他藥物之間的配伍禁忌。如伏立康唑通過細(xì)胞色素P450酶代謝,要注意不能和抗結(jié)核藥物(利福平、利福噴?。?、苯巴比妥、卡馬西平、西沙比利等共用。

食物可顯著影響伏立康唑的吸收、生物利用度,特別是脂肪性食物可使血藥峰濃度和生物利用度分別降低34%和24%。故建議醫(yī)師叮囑患者服用伏立康唑口服片時(shí)在餐前或餐后1 h給藥。伊曲康唑口服液在服藥后至少1 h內(nèi)不要進(jìn)食,而伊曲康唑膠囊則需餐后立即服用。

總之,侵襲性真菌感染無論在診斷還是治療方面仍存在很多挑戰(zhàn),臨床醫(yī)生需充分考慮到患者(高危因素、免疫狀態(tài)等)、藥物(PK/PD特點(diǎn))、真菌(種類、致病性)三者間的動(dòng)態(tài)關(guān)系,才能更好地對(duì)侵襲性真菌感染進(jìn)行早診斷、規(guī)范治療,實(shí)現(xiàn)降低病死率。

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