專家簡(jiǎn)介

以往腫瘤的治療除手術(shù)外，主要是以化療、放療等手段為主，通過(guò)藥物干擾，抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增生，或者通過(guò)物理方法直接殺滅腫瘤細(xì)胞來(lái)起效。而免疫治療的原理主要是通過(guò)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的功能，恢復(fù)其正常的監(jiān)視殺傷功能，識(shí)別腫瘤細(xì)胞，攻擊腫瘤細(xì)胞并且清除腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)的臨床獲益。

PD-1抑制劑療效很好，但并非所有的患者效果都很好，大部分實(shí)體瘤單用PD-1抗體的有效率只有20%，有的患者效果并不理想，甚至還有很多明顯的副作用。那么能否提高效率，在治療前就能預(yù)測(cè)效果呢？想做到這一點(diǎn)，其中一個(gè)辦法就是依靠基因檢測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的微環(huán)境中有大量免疫抑制物質(zhì)，使得人體免疫系統(tǒng)不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。但是當(dāng)實(shí)體瘤患者存在較高的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）、錯(cuò)配基因修復(fù)缺失（MMR）、PD-L1高表達(dá)的時(shí)候?qū)D-1單抗免疫治療更敏感。還有Indel指標(biāo)，指的是腫瘤基因組里插入和缺失這樣的突變，如果其數(shù)量越多，PD-1抗體的有效率也越高^[1-3]。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)MSI陰性但存在POLE基因突變的患者也適合使用PD-1抑制劑。例如在子宮內(nèi)膜癌，POLE基因突變可以使腫瘤細(xì)胞的DNA容易形成更多的突變，TMB就越高。通過(guò)基因檢測(cè)就可以了解這些指標(biāo)的情況^[4-6]。

基因變異情況與療效關(guān)系非常密切，比如非小細(xì)胞肺癌患者如存在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因敏感突變，使用吉非替尼效果就比較好。基因檢測(cè)還可以對(duì)有些腫瘤的診斷提供幫助。通過(guò)基因檢測(cè)我們可以篩選出獲益人群、預(yù)測(cè)療效、發(fā)現(xiàn)耐藥、指導(dǎo)治療方案、提供臨床試驗(yàn)信息。

臨床上基因檢測(cè)的對(duì)象就是腫瘤患者，特別是準(zhǔn)備接受靶向免疫治療的患者，依據(jù)治療指南選擇適合的檢測(cè)項(xiàng)目。部分患者還需要?jiǎng)討B(tài)檢測(cè)基因變化，目的是可以提前發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，預(yù)警耐藥。

基因檢測(cè)的內(nèi)容有尋找靶向基因，是否有點(diǎn)突變、結(jié)構(gòu)變異、融合變異、TMB、MSI-H、MMR、Indel等。根據(jù)結(jié)果匹配最佳的靶向藥物和免疫藥物，這樣可以減少治療的盲目性。

基因檢測(cè)最常用的方法是利用組織病理切片，也有用外周血替代的，但準(zhǔn)確度差一些。通過(guò)二代基因測(cè)序（NGS）方法高通量Panel測(cè)序，可以覆蓋多基因、多位點(diǎn)。（PD-L1可以利用病理切片通過(guò)免疫組化方法檢測(cè)）。由于基因的多樣性、復(fù)雜性，檢測(cè)結(jié)果需要認(rèn)真解讀，有些基因的變化有什么臨床意義還需要進(jìn)一步研究。

人工智能是依靠及時(shí)更新的大數(shù)據(jù)與計(jì)算機(jī)技術(shù)相結(jié)合，這種技術(shù)可以為醫(yī)生和腫瘤患者提供更多更全面的信息。現(xiàn)在依靠人工智能系統(tǒng)可以做到較全面快速的解讀基因檢測(cè)報(bào)告，提供可匹配的治療方案，也能提供正在進(jìn)行的全球范圍內(nèi)臨床試驗(yàn)和新藥信息。

當(dāng)然并非所有的患者都需要做基因檢測(cè)。對(duì)于肝癌患者來(lái)說(shuō)，如果單獨(dú)使用索拉非尼、瑞戈非尼、倫伐替尼、卡博替尼這類以抗血管生成為主的靶向藥物，根據(jù)現(xiàn)階段的肝癌診療指南和臨床試驗(yàn)結(jié)果，目前暫時(shí)不需要做基因檢測(cè)，因?yàn)檫@些藥物并不要求特定的基因突變才能使用。肝癌的細(xì)胞免疫治療如CAR-T、TCR-T也不是必須做基因檢測(cè)，因?yàn)檫@些方法仍處于臨床研究階段，還不明確哪些基因變化與療效有關(guān)。

免疫治療聯(lián)合靶向治療是當(dāng)前臨床研究熱點(diǎn)，希望有更多的患者能夠通過(guò)免疫治療藥物得到臨床獲益。實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療需要依賴基因檢測(cè)先行，檢測(cè)先行是提高效率的有效方法。研究發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物，這對(duì)臨床治療來(lái)說(shuō)無(wú)疑是有幫助的，但是基因檢測(cè)目前還不是臨床上常用的檢測(cè)項(xiàng)目，基因檢測(cè)的設(shè)計(jì)還需要進(jìn)一步完善。基因與疾病之間的關(guān)系很復(fù)雜，要研究闡明的問(wèn)題還很多，并不是所有患者的檢測(cè)結(jié)果都能有相應(yīng)的藥物。基因檢測(cè)另一個(gè)缺點(diǎn)就是費(fèi)用比較高。目前進(jìn)行的基因檢測(cè)主要是發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物的獲益人群、預(yù)測(cè)療效、及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的耐藥。肝癌的免疫治療已經(jīng)被寫入國(guó)內(nèi)外治療指南里，從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度講，肝癌患者如果使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑這一類的藥物，基因檢測(cè)還是需要進(jìn)行的，患者可以根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇部分基因檢測(cè)或者多基因檢測(cè)，對(duì)陰性結(jié)果也要有思想準(zhǔn)備。

癌癥這一令人生畏的疾病隨著免疫、靶向藥物的不斷出現(xiàn)，隨著基因技術(shù)的完善，越來(lái)越多的患者病情得到了緩解，例如有些肺癌患者逐漸成為慢性病患者，這種情況是人們過(guò)去難以想象的?，F(xiàn)在加之與人工智能技術(shù)的結(jié)合，相信未來(lái)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下會(huì)有更多患者的治療效果越來(lái)越好。