2021年02月06日訊 /生物谷BIOON/ --默克（Merck KGaA）近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)靶向抗癌藥Tepmetko（tepotinib），該藥是一種高度選擇性、每日一次的口服MET抑制劑，用于治療攜帶MET基因第14號(hào)外顯子跳過(guò)改變（METex14 skipping）的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。Tepmetko通過(guò)FDA實(shí)時(shí)腫瘤學(xué)審查（RTOR）試點(diǎn)項(xiàng)目獲得優(yōu)先審查和加速批準(zhǔn)。該批準(zhǔn)基于總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間數(shù)據(jù)，針對(duì)該適應(yīng)癥的持續(xù)批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性試驗(yàn)中對(duì)臨床益處的驗(yàn)證和描述。

2020年3月，Tepmetko在日本獲得全球首個(gè)監(jiān)管批準(zhǔn)，用于治療攜帶METex14跳過(guò)改變的不可切除性、晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC患者。2020年11月，歐洲藥品管理局（EMA）受理了Tepmetko的申請(qǐng)并已啟動(dòng)審查程序。

值得一提的是，Tepmetko是全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療攜帶MET基因改變的晚期NSCLC患者的口服MET抑制劑。在日本，Tepmetko被授予了孤兒藥資格（ODD）和SAKIGAKE資格（創(chuàng)新藥物）。在美國(guó)，Tepmetko被授予了孤兒藥資格（ODD）和突破性藥物資格（BTD）。

Tepmetko也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶METex14跳過(guò)改變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的第一款和唯一一款每日口服一次的MET抑制劑。2020年9月，諾華靶向抗癌藥Tabrecta（capmatinib）獲批，是FDA批準(zhǔn)的第一款治療攜帶METex14跳過(guò)改變轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的MET抑制劑。

Tepmetko和Tabrecta均被批準(zhǔn)用于：先前沒(méi)有接受過(guò)治療（一線(xiàn)）的患者和先前接受過(guò)治療（經(jīng)治）的患者。用藥方面，Tepmekto每日口服一次，而Tabrecta每日口服2次。

Tepmetko的監(jiān)管批準(zhǔn)，基于關(guān)鍵II期VISION研究（NCT02864992）的數(shù)據(jù)。這是迄今為止在攜帶METex14跳過(guò)改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中開(kāi)展的最大規(guī)模臨床研究，共有152例攜帶METex跳過(guò)改變的NSCLC患者接受了Tepmetko治療。

結(jié)果顯示：Tepmetko在先前沒(méi)有接受過(guò)治療的患者（n=69，初治組）和先前接受過(guò)治療的患者（n=83，經(jīng)治組）中的總緩解率（ORR）分別為43%（99%CI:32-56）和43%（95%CI:33-55）、2組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為10.8個(gè)月和11.1個(gè)月、2組緩解時(shí)間≥6個(gè)月的患者比例分別為67%和75%、緩解時(shí)間≥9個(gè)月的患者比例分別為30%和50%。

安全人群包括255例METex14跳過(guò)改變陽(yáng)性NSCLC患者，他們?cè)赩ISION研究中接受了Tepmetko治療。1例（0.4%）死于肺炎，1例（0.4%）死于肝功能衰竭，1例（0.4%）死于液體過(guò)量引起的呼吸困難。45%接受Tepmetko治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。發(fā)生率>2%的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括胸腔積液（7%）、肺炎（5%）、水腫（3.9%）、呼吸困難（3.9%）、全身健康惡化（3.5%）、肺栓塞（2%）和肌肉骨骼疼痛（2%）。服用Tepmetko的患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20%）是水腫、疲勞、惡心、腹瀉、肌肉骨骼疼痛和呼吸困難。 

tepotinib分子結(jié)構(gòu)式（圖片來(lái)源：chemicalbook.com）

在全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，也是癌癥死亡的首要原因，每年確診200萬(wàn)例，死亡170萬(wàn)例。目前，在多種類(lèi)型癌癥中，已發(fā)現(xiàn)了3種MET信號(hào)通路改變（包括METex14跳躍改變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)度表達(dá)），這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預(yù)后相關(guān)。據(jù)估計(jì)，MET信號(hào)通路改變發(fā)生在3-5%的NSCLC病例中。

tepotinib是默克內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的一種口服MET激酶抑制劑，可強(qiáng)效、高度選擇性抑制由MET（基因）改變——包括METex14跳躍改變、MET擴(kuò)增、MET蛋白過(guò)度表達(dá)——引起的致癌信號(hào)，具有改善攜帶這些特定MET改變的侵襲性腫瘤患者治療預(yù)后的潛力。除了NSCLC之外，默克也正在積極評(píng)估tepotinib聯(lián)合新療法治療其他腫瘤適應(yīng)癥。

2019年9月，美國(guó)FDA授予tepotinib突破性藥物資格（BTD），用于治療接受含鉑化療后病情進(jìn)展、攜帶METex14跳躍改變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

目前，默克也在開(kāi)展另一項(xiàng)研究INSIGHT 2（NCT03940703）評(píng)估tepotinib與酪氨酸激酶抑制劑（TKI）osimertinib聯(lián)合用藥方案，用于對(duì)先前接受的EGFR TKI存在獲得性耐藥的EGFR突變、MET擴(kuò)增、局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。（生物谷Bioon.com）

原文出處：FDA approves TEPMETKO? as the First and Only Once-daily Oral MET Inhibitor for Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations