EGFR外顯子20插入突變（以下簡(jiǎn)稱20ins），現(xiàn)有三代EGFR靶向藥均療效不佳。WCLC 2020大會(huì)報(bào)道了多種針對(duì)20ins的靶向藥研究數(shù)據(jù)更新，其中最受矚目的是雙抗Amivantamab（JNJ-6372），樣本量擴(kuò)大后療效依然不減，客觀緩解率（ORR）40%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8.3個(gè)月，中位總生存期（OS）更創(chuàng)記錄達(dá)22.8個(gè)月。

突破性療法Amivantamab有望解決20ins難題

Amivantamab（JNJ-6372）為強(qiáng)生旗下楊森（Janssen）公司開發(fā)的靶向EGFR/MET雙特異性抗體，已經(jīng)中美兩國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)證突破性療法，用于含鉑化療進(jìn)展后的20ins非小細(xì)胞肺癌治療。

WCLC 2020大會(huì)報(bào)道了CHRYSALIS研究20ins隊(duì)列的最新結(jié)果，研究旨在評(píng)估推薦劑量（80kg以下1050mg，80kg及以上1400mg）。

在療效評(píng)估隊(duì)列納入81例含鉑化療耐藥患者，中位年齡 62 (42 – 84), 59% 為女性, 49% 為亞裔, 53%為非吸煙者，中位既往治療線數(shù)為 2 (1 – 7), 所有患者均接受過含鉑化療，46%的患者接受過免疫治療，25%的患者接受過EGFR-TK治療，包括現(xiàn)有三代TKI以及波齊替尼。可以說這些患者已經(jīng)把能用上的藥物都大部分用過了。由確診至入組的中位時(shí)間為17個(gè)月。

圖一 Amivantamab療效評(píng)估隊(duì)列患者基線特征

經(jīng)過中位隨訪9.7個(gè)月，獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)評(píng)估的ORR為40%，有3例（4%）完全緩解，29例（36%）部分緩解，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為11.1個(gè)月。39例（48%）疾病穩(wěn)定，臨床獲益率為74%。亞組分顯示，年齡、性別、種族、腦轉(zhuǎn)病史、吸煙狀態(tài)、基線身體狀態(tài)、先前治療線數(shù)等不影響ORR。

圖二 Amivantamab治療的緩解情況與亞組ORR

63例患者進(jìn)行了ctDNA 二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)不同的20ins突變類型ORR有差異，C-螺旋內(nèi)插入的ORR為 100%，但僅有1例患者。近環(huán)插入（767A-772P）54例患者，ORR為41%，臨床獲益率70%，遠(yuǎn)環(huán)插入（773H-775C）8例患者，ORR為25%，臨床獲益率75%。未進(jìn)行ctDNA檢測(cè)18例，ORR為39%，臨床獲益率83%。

圖三Amivantamab治療后腫瘤變化瀑布圖以及不同插入?yún)^(qū)域的ORR

Amivantamab療效持久，32例ORR的患者中15例（47%）在數(shù)據(jù)截取時(shí)仍在接受治療，20例（63%）緩解持續(xù)至少6個(gè)月。81例患者的中位PFS為8.3個(gè)月，中位OS高達(dá)22.8個(gè)月，這在3線治療中是非常不錯(cuò)療效，是大樣本量研究中最長(zhǎng)的生存期數(shù)據(jù)。

圖四 腫瘤大小隨時(shí)間變化，綠色為完全緩解，藍(lán)色為部分緩解，橙色為疾病穩(wěn)定，紅色為疾病進(jìn)展

Amivantamab安全性好，3級(jí)及以上治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為16%，治療相關(guān)不良反應(yīng)致治療終止的比例僅為4%，治療相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致暫停用藥比例為21%，導(dǎo)致藥物減量的比例為13%，無治療相關(guān)致死病例。

圖五 Amivantamab安全性匯總

Amivantamab的不良反應(yīng)類型與EGFR、MET通路抑制劑基本一致，以皮疹(86%)和甲溝炎(42%)為主，皮疹導(dǎo)致2%的治療終止。輸液反應(yīng) (IRR; 66%)發(fā)生率高, 94%的輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次輸注時(shí)，但極少影響后續(xù)治療。腹瀉發(fā)生率為12%，8.5%為1-2級(jí)，3.5%為3級(jí)。

圖六 Amivantamab治療不良反應(yīng)

強(qiáng)生已在2020年12月向FDA提交Amivantamab上市申請(qǐng)，用于治療含鉑化療后進(jìn)展的20ins轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌治療。

目前準(zhǔn)備開展Amivantamab聯(lián)合化療（登記號(hào)NCT04538664）一線治療20ins和聯(lián)合新型3代TKI Lazertinib（登記號(hào)NCT04487080）一線治療19del和L858R突變的III期臨床研究。Amivantamab也已經(jīng)于中國(guó)開展臨床研究，如果病友們想要參加臨床用上這款新藥，可以聯(lián)系小助手，快速獲取幫助。

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TAK-788樣本量擴(kuò)大，緩解率有所下降，但獲益持久

Mobocertinib（代號(hào)TAK-788）為武田制藥開發(fā)的口服EGFR 20ins-TKI，WCLC 2020大會(huì)由周彩存教授在線上報(bào)告了鉑類經(jīng)治隊(duì)列（PPP）114例和EXCLAIM隊(duì)列96例大樣本療效數(shù)據(jù)。

PPP隊(duì)列：中位年齡60歲（27–84）; 女性占比66%，亞洲患者比例60%; 既往接受≥2線抗腫瘤治療患者比例為59% (1–7)。

中位治療時(shí)間7個(gè)月(0–31); 截至2020.5.29，仍有38 (33%) 例患者接受治療。獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）和研究者確認(rèn)的ORR分別為26%和35%，中位DOR分別為17.5個(gè)月和13.9個(gè)月，疾病控制率（DCR）均為78%，中位PFS均為7.3個(gè)月：12個(gè)月 PFS 率為33%。

EXCLAIM隊(duì)列：96例患者納入研究，中位年齡59歲（27-80），女性65%，亞裔69%，≥2線系統(tǒng)抗腫瘤治療比例為49%（區(qū)間：1-4），中位治療時(shí)間6.5個(gè)月（0-14）。

IRC和研究者評(píng)估確認(rèn)的ORR 分別為 23%和32% ；中位DoR尚未成熟；DCR分別為76%和75%，中位PFS分別為7.3個(gè)月和7.1個(gè)月。

所有預(yù)設(shè)亞組均觀察到治療反應(yīng)，包括亞洲/非亞洲、基線時(shí)是否合并腦轉(zhuǎn)移等。

圖七 Mobocertinib療效匯總

最常見的治療相關(guān)AE (TRAEs; ≥30%): 腹瀉 (90%), 皮疹(45%), 甲溝炎 (34%), 惡心 (32%), 食欲下降 (32%), 皮膚干燥 (30%)和嘔吐 (30%);≥3 的TRAEs (≥5%)包括: 腹瀉 (22%), 貧血(5%)和呼吸困難 (5%)。19例患者 (17%) 因不良反應(yīng) AE停藥，最常見的包括腹瀉 (4%) 和惡心(4%)。EXCLAIM與鉑類經(jīng)治患者的安全性一致。

隨著研究樣本量擴(kuò)大，Mobocertinib的ORR和DCR較先前報(bào)道有所下降，不過臨床獲益依然持久，由于Mobocertinib是口服藥物，應(yīng)用更方便，相信也會(huì)成為20ins患者的治療新選擇。

波齊替尼緩解率依然拉跨

波齊替尼治療20ins的早期小樣本研究ORR較高，但隨著樣本量增加ORR一路走低。WCLC 2020報(bào)道了波齊替尼治療EGFR/HER2外顯子20插入突變的ZENITH20研究，在所有接受治療的患者中，EGFR 20ins組(115例)的總體ORR為14.8%，中位DOR為7.4個(gè)月，而在可評(píng)估的患者中ORR為18.3%，二線或三線治療EGFR 20ins的ORR分別為15%和16%，療效并無起色。

最常見的≥3級(jí)AEs是皮疹(29%)、腹瀉(26%)和黏膜炎癥(10%)。在治療第一周期，由于治療相關(guān)不良反應(yīng)，87%的患者需暫停治療，72%的患者需降低劑量。14%的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)終止治療。波齊替尼的毒性較大，影響患者持續(xù)治療。