pN2 PORT能否帶來生存獲益？2020年ESMO年會公布的Lung ART研究結果挑戰(zhàn)了之前對于pN2患者推薦術后放療的治療方式。研究結果顯示，術后適形放療（post-operative conformal radiotherapy，POCRT）對IIIA N2期NSCLC術后患者的復發(fā)和生存率沒有明顯改善，POCRT組和對照組患者的3年DFS率分別為47.1%和43.8%，中位DFS分別為30.5個月和22.8個月（HR=0.85，P=0.16），3年生存率分別為66.5%和68.5%。然而，采用直線加速器或3DCRT/IMRT技術進行PORT的多項研究結果顯示，與對照組相比，PORT可改善II-III期NSCLC患者的5年OS（27%∶20%，P=0.0036）^[2]。一項基于NCDB數據的研究顯示，N2患者術后行PORT可延長總生存（HR=0.77）^[3]。Corso等^[4]的研究也得出了同樣的結論。對于II-III期NSCLC患者，PORT組和對照組患者的5年OS時間分別為34.1%和27.8%（P<0.001）。ANITA隨機對照臨床試驗結果顯示，無論輔助性化療組還是無化療組，N2患者術后進行放療都能提高總生存^[5]。分析Lung ART結果發(fā)現，PORT組患者的葉切后V20限量≤31%，全肺切V20限量≤22%，分別高于北京大學腫瘤醫(yī)院的<20%和<10%；放療技術方面，89%的患者使用了3DCRT，不同于目前常用的IMRT和VMAT。因此，對于pN2 NSCLC患者摒棄術后放療恐怕言之尚早，尚需更嚴格的評估。

EGFR突變局部晚期NSCLC：放療聯合靶向治療可以改善PFS時間和OS時間。2020年ASCO年會報道了國內的一項真實世界研究。研究回顧性分析了9家醫(yī)院的367例EGFR突變不可切除III期NSCLC患者的臨床結局，按照治療模式分為三組：放療+TKI組、放化療組和upfront TKI組，三組患者的PFS時間為21.6個月∶12.6個月∶16.5個月（P<0.001），OS時間為67.4個月∶54.2個月∶46.5個月（P=0.055）。該研究認為，一線使用放療聯合TKI與更好的預后相關，而前期單藥TKI進展后RT的治療模式，患者生存不佳^[6]。

局部晚期NSCLC：放療技術的改進帶來顯著生存獲益。今年，放療領域權威雜志Radiotherapy and Oncology發(fā)表了一篇關于加速大分割放療（58.8Gy，2.8Gy/F，4周）同步聯合足量化療治療局部晚期NSCLC的I/II期臨床研究^[7]，共入組92例患者，中位OS時間為38個月（95%CI：27～49），中位PFS時間為25個月（95%CI：14～36）；13例患者出現≥III級急性放射性食管炎，2例III級急性放射性肺炎，3例II級晚期肺毒性。該研究的生存結果令人欣喜，但治療相關不良反應的發(fā)生也是值得關注的問題。CRTOG1601是國內的一項多中心臨床研究，探索了PET/CT引導的個體化自適應放療劑量分割模式（放療前半程：GTV 2.2-2.4Gy/f，PTV 2.0Gy/f；放療后半程：GTV 2.2-3.8Gy/f，PTV 2.0Gy/f）對比標準劑量分割模式（60Gy/2Gy/30f）的療效和安全性。共入組226例擬行根治性放化療的局部晚期NSCLC患者，兩組患者的PFS時間分別為15.1個月和11.6個月（P=0.001）；OS時間分別為44.6個月和28個月（P=0.001），個體化自適應放療較標準劑量分割顯著改善患者的PFS時間和OS時間，而未增加毒副反應，有望成為個體化增量放療的有效方法^[8]。

放療聯合免疫治療在局部晚期NSCLC中的研究眾多，且成績斐然。免疫治療是腫瘤治療領域的重大突破，但是單藥治療NSCLC只有20%左右的有效率；放療作為腫瘤治療的傳統(tǒng)手段之一，是免疫治療天生的“Partner”。

今年PACIFIC研究的四年隨訪結果在ESMO舞臺上閃亮登場，III期NSCLC同步放化療后聯合德瓦魯單抗鞏固治療的4年OS率為49.6%，顯著高于對照組的36.3%（HR=0.71）。亞組分析顯示，德瓦魯單抗的獲益趨勢在各亞組患者中均可體現。除了臨床療效，大家同樣關心藥物的毒副作用。PACIFIC研究的安全性分析顯示，德瓦魯單抗組和安慰劑組在總不良反應（adverse event，AE）和3/4級AE發(fā)生率上持平，總AE發(fā)生率為96.8%∶94.9%，3/4級AE發(fā)生率為30.5%∶26.1%^[9]。其他各種免疫藥物也紛紛開展了類似PACIFIC模式的系列研究。LUN 14-179研究是針對不可切除的III期NSCLC患者同步放化療后帕博利珠單抗鞏固治療的2期臨床實驗，共納入92例患者，中位隨訪時間32.2個月，中位TMDD為30.7個月（95%CI：18.7個月～未達到），明顯長于歷史對照組的12個月（P<0.001）；中位PFS時間為18.7個月（95%CI：12.4個月～33.8個月）；中位OS時間為35.8個月（95%CI：24.2個月～未達到）；預估的1年、2年和3年OS率分別為81.2%、62%和48.5%。TMDD、PFS及OS之間與PD-L1的MPS狀態(tài)沒有統(tǒng)計學差異，3～5級肺炎的發(fā)生率與單獨放化療的報道相似^[10]。此外，還有正在進行中臨床實驗，如KEYLYNK012研究（不可切除III期NSCLC同步帕博利珠單抗放化療+序貫帕博利珠單抗鞏固對比PACIFIC模式）和CheckMate 73L研究（不可切除III期NSCLC Nivo同步放化療+序貫Nivo+IPI對比PACIFIC模式）。

免疫治療時機提前安全可耐受，帶來生存獲益。AFT-16是一項II期研究，探索了根治性放化療前后給予阿替利珠單抗治療不可切除III期NSCLC的療效。自2017年11月至2019年7月，13個研究中心共納入64例患者，12周時評價療效，DCR率為77.7%，PR率30.7%，SD率為46.8%，患者耐受性良好，有理由進一步開展免疫檢查點抑制劑誘導治療的研究^[11]。KEYNOTE-799是一項II期臨床研究，探索了帕博利珠單抗聯合同步放化療一線治療不可切除III期NSCLC的安全性和療效。2020年ASCO年會報道了165例pIIIA-C NSCLC患者的數據，隨機分為組A（n=112，NSCLC，化療方案選擇紫衫類+鉑類）和組B（n=53，只有非小非鱗NSCLC，化療方案為培美曲塞+鉑類），兩組間的ORR為67%∶56.6%，≥6個月的DOR為91.1%∶100%，6個月的PFS率為81.4%∶85.2%，6個月的OS率為87.2%∶94.8%，≥3級肺炎發(fā)生率為8%∶5.5%；≥3級副反應發(fā)生率為64.3%∶41.1%，5級肺炎發(fā)生情況為4例∶0例。該研究認為，帕博利珠單抗聯合同步放化療有可喜的抗腫瘤效應，且毒性符合預期^[12]。

IV期NSCLC：放療與免疫治療結合的探索“余熱未減”。來自FORCE實驗的首次結果表明納武利尤單抗聯合放療治療晚期NSCLC的ORR為8.3%，并未達到預期的19%^[13]。COSINR研究為一項隨機I期對照研究，目的是評價SBRT同步或序貫伊匹木單抗、納武利尤單抗治療初診IV期NSCLC的安全性和總生存。研究結果顯示，SBRT同步或序貫雙免疫療法安全可行，同步組患者的不良反應發(fā)生率略高于序貫組，PFS時間為6.16個月，化療的中位時間至少18個月，中位OS時間至少21個月，但兩者都還沒有達到^[14]，期待該研究的進一步報道。NCT03812549研究報道了國產PD-1單抗（信迪利單抗）聯合低分割（30Gy/3F）治療PD-L1陽性初治NSCLC的安全性和耐受性。該研究中可測量患者中ORR達78.6%，中位PFS時間達11.9個月（95%CI：7.2～未達到），其中40%（6/15）患者出現進展，8例患者仍在治療。該研究結果表明，少分割的低劑量放療+信迪利單抗安全可耐受，考慮可能是因為低劑量放療的加入增加了系統(tǒng)治療的抗腫瘤效應^[15]。2020年MD Anderson癌癥中心報道了基于兩項隨機研究的匯總分析，結果發(fā)現放療聯合免疫治療可顯著提高射野外病灶的ORR，顯著改善PFS時間和OS時間；消融性放療的ORR顯著高于常規(guī)放療^[16]。

肺癌腦轉移：雙免疫聯合SRS治療具有持久療效。一項關于NSCLC腦轉移患者的I期研究顯示，同步納武利尤單抗、伊匹木單抗雙藥免疫聯合SRS治療腦轉移安全，中位顱內PFS時間為9.7個月，顱外ORR為33%，顱外中位緩解時間為9.1個月，對顱內、外病灶均有較持久療效^[17]。

IV期NSCLC：在一線免疫治療聯合SBRT、SBRT逆轉免疫治療耐藥等方面，放療都初步顯示出了積極作用。Sett等探索了抗PD-1治療期間進展的轉移患者繼續(xù)抗PD-1并同步SABR治療的療效，結果ORR可達40%（17/42），局部控制率為74%（31/42），遠隔效應為65%（22/34），但尚需隨機對照研究明確OS和PFS獲益^[18]。

吉非替尼+同期放療改善晚期NSCLC患者的生存。West Japan Oncology Group 6911L研究納入了初診的EGFR（+）局部晚期NSCLC患者，接受吉非替尼（250mg/d，2年）聯合同期胸部放療（64Gy/32F），結果顯示患者2年的PFS率為29.6%，中位PFS時間為28.6個月，中位OS時間為61.1個月，ORR為81.5%，其ORR、PFS時間以及2年PFS率均優(yōu)于已報道的III期NSCLC同步放化療患者。該研究的主要復發(fā)模式為野外復發(fā)，其中腦轉移的發(fā)生率最高^[19]，因此，預防腦轉移的策略是今后需要考慮的重點之一。該研究中，3級及以上不良反應包括疲乏、皮膚反應以及食欲下降，總發(fā)生率為3.7%；放射性肺炎常見，但多數為輕度。文獻報道，TKI相關的間質性肺炎的發(fā)生率為1%，放射性肺炎的防控有待進一步研究。SINDAS是一項III期隨機臨床研究，對寡轉移灶進行前線SBRT聯合TKI可顯著改善EGFR突變IV期肺腺癌患者的PFS時間和OS時間。研究入組了133例EGFR突變的IV期肺腺癌患者，對比單藥TKI治療與TKI治療聯合所有病灶SBRT的療效，中位PFS時間為12.5個月∶20.2個月（HR=0.62，P<0.001），中位OS時間為17.4個月∶25.5個月（HR=0.68，P<0.001），且兩組的不良反應發(fā)生率相當^[20]。

放療聯合免疫治療的時機不同，潛在的不良反應不同。據報道胸部放療前和放療中應用PD-1單抗較放療后應用顯著增加放射性肺炎的發(fā)生率（60%∶28%，P=0.01），且肺炎發(fā)生的時間提前（2.0個月∶2.9個月，P=0.05）^[21]。結果表明，放療后免疫治療較放療前或同步免疫治療更能規(guī)避不良反應。BTCRC LUN 16-081研究認為，III期NSCLC患者同步放化療后進行鞏固免疫治療時，納武利尤單抗+伊匹木單抗組>3級毒性的發(fā)生率高于單藥納武利尤單抗，且導致了較高的治療中斷率^[22]。

一項多中心回顧性研究（HOPE-005/CRIMSON）展示了真實世界接受放化療后鞏固免疫治療患者肺炎的發(fā)生情況，4/5的患者發(fā)生治療相關的肺炎，但多數（60%）為無癥狀性肺炎，V20是發(fā)生癥狀性肺炎的獨立危險因素^[23]。一項基于美國退伍軍人數據的研究顯示，放化療后鞏固免疫治療患者肺炎的發(fā)生率高于已有臨床研究報告^[24]，其中無癥狀性肺炎占39.8%（49/123），癥狀性肺炎占21.1%（26/123）；2級肺炎占7.3%（9/123），3級肺炎占11.4%（14/123），4級肺炎占1.6%（2/123），5級肺炎占0.8%（1/123），急性過敏反應占4.1%（5/123）。

放射性防護劑的使用降低放療不良反應的發(fā)生。2020年紐約質子中心Simone Ⅱ, C.B等在ASTRO會議上報道了一項Ib/2a期臨床研究^[25]，主要是探索放射性防護劑——納米染料木素在NSCLC同步放化療中的安全性和有效性。研究結果顯示，標準同步放化療基礎上聯合BIO 300（美國國防部發(fā)現的一種放射防護劑，染料木素是其中的活性成分），患者耐受性的良好，≥2級的血液學、肺、食管毒性均低于歷史對照，中位隨訪時間15.9個月，中位PFS時間為15.6個月，OS未達到，遠期生存可期。然而，NCT02115464的II期隨機對照研究中顯示^[26]，對于局部晚期NSCLC，同步放化療基礎上聯合二甲雙胍增加治療的不良反應，同時降低生存。因此，不支持二甲雙胍作為“放療增敏劑”與放化療聯合治療局部晚期NSCLC。