 2021年01月29日/生物谷BIOON/--Global Blood Therapeutics（GBT）公司近日，歐洲藥品管理局（EMA）已受理Oxbryta（voxelotor）的營銷授權(quán)申請（MAA），并已啟動標(biāo)準(zhǔn)審查程序。該MAA尋求EMA授予Oxbryta完全批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上鐮狀細(xì)胞病（SCD）患者的溶血性貧血。之前，EMA已授予voxelotor治療SCD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。
在美國監(jiān)管方面，Oxbryta于2019年11月獲得FDA加速批準(zhǔn)，用于治療≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血。Oxbryta通過FDA的優(yōu)先審查通道獲得批準(zhǔn)，從新藥申請（NDA）被受理到最終批準(zhǔn)僅僅用了2個多月時間。此前，F(xiàn)DA已授予voxelotor治療SCD的突破性藥物資格（BTD）、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。作為美國FDA加速批準(zhǔn)的一個條件，GBT將繼續(xù)在HOPE-KIDS 2研究中調(diào)查Oxbryta，這是一項批準(zhǔn)后驗證性研究，使用經(jīng)顱多普勒（TCD）血流速度來評估Oxbryta降低2-15歲兒童中風(fēng)風(fēng)險的能力。
Oxbryta是一種首創(chuàng)（first-in-class）、每日一次、口服藥物，是首個被批準(zhǔn)直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合的治療藥物。血紅蛋白聚合是導(dǎo)致SCD紅細(xì)胞鐮狀化和破壞的根本病因。鐮狀化過程會導(dǎo)致溶血性貧血（紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致血紅蛋白水平降低），毛細(xì)血管和小血管阻塞，阻礙血液和氧氣在全身的流動。組織和器官供氧減少可導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥，包括中風(fēng)和不可逆的器官損傷
 Oxbryta的活性藥物成為voxelotor（前稱GBT440），通過增加血紅蛋白對氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，voxelotor能阻斷聚合化及由此導(dǎo)致的紅細(xì)胞鐮狀化和破壞。voxelotor可改善溶血性貧血和氧運(yùn)輸，并潛在地改變SCD的進(jìn)程。
GBT總裁兼首席執(zhí)行官Ted W.Love表示：“鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）會對患者及其家屬的生活造成毀滅性的影響，包括嚴(yán)重的危及生命的并發(fā)癥，可導(dǎo)致器官損傷和早亡。盡管猶如巨大的需求，但目前在歐洲還沒有一種獲批的療法有潛力改變這種疾病的病程。我們期待著與EMA合作，盡快將治療SCD溶血性貧血的首個治療方案帶給歐洲的患者?！?/div>
 voxelotor分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：drugapprovalsint.com）
在歐洲，Oxbryta的營銷授權(quán)申請（MAA）基于來自3期HOPE研究和2期HOPE-KIDS 1研究的數(shù)據(jù)，這2項研究都在歐洲的臨床試驗地點(diǎn)入組了患者。HOPE-KIDS 1是一項開放標(biāo)簽、單劑量和多劑量研究，評估了voxelotor治療SCD兒科患者（4-17歲）的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、探索性療效。
HOPE是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期研究，在全球22個國家60家研究機(jī)構(gòu)開展，評估了2種劑量水平的voxelotor（1500mg和900mg，每日一次口服給藥）與安慰劑治療SCD的療效和安全性。HOPE研究共入組了274例年齡在12歲及以上SCD患者，大部分患者患有鐮狀細(xì)胞貧血（純合子血紅蛋白S或血紅蛋白Sβ0-地中海貧血），基線時約三分之二在接受羥基脲治療。研究中，患者以1:1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受1500mg voxelotor、900mg voxelotor或安慰劑每日一次口服治療。主要終點(diǎn)是在意向性治療分析中，實現(xiàn)血紅蛋白應(yīng)答的患者比例，血紅蛋白應(yīng)答定義為第24周的血紅蛋白相對基線增加超過1.0g/L。
 結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：治療第24周，與安慰劑相比，voxelotor顯著增加了血紅蛋白水平、降低了溶血生物標(biāo)志物。這些結(jié)果與抑制HbS聚合相符，voxelotor表現(xiàn)出改善疾病的潛力。具體數(shù)據(jù)為：在意向治療分析中，1500mg voxelotor治療組（51%,95CI:41-61）產(chǎn)生血紅蛋白應(yīng)答的患者比例顯著高于安慰劑組（7%，95%CI:1-12）。從基線至第24周，voxelotor各劑量組發(fā)生貧血惡化的患者數(shù)量均少于安慰劑組。此外，第24周時，1500mg voxelotor治療組間接膽紅素水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比相對于基線的降幅顯著超過安慰劑組。
HOPE研究中，voxelotor治療組在24周期間報告的最常見副作用（發(fā)生在≥10%的患者中，且高出安慰劑組3%）為頭痛（26% vs 22%）、腹瀉（20% vs 10%）、腹痛（19% vs 13%）、惡心（17% vs 10%）、疲勞（14% vs 10%）、皮疹（14% vs 10%）和發(fā)熱（12% vs 7%）。
對HOPE研究的完整數(shù)據(jù)的分析進(jìn)一步證明，在12歲及以上的SCD患者中，每日一次1500mg劑量voxelotor在72周治療期間可持久改善血紅蛋白水平和溶血標(biāo)記物。voxelotor治療耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性或耐受性問題。HOPE研究的72周結(jié)果已在2020年12月舉行的第62屆美國血液學(xué)學(xué)會（ASH）年會上公布。
 SCD（圖片來源：nursingcrib.com）
鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）是一種嚴(yán)重的、進(jìn)行性的、使人衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導(dǎo)致異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的產(chǎn)生。HbS使紅細(xì)胞變得病態(tài)和脆弱，導(dǎo)致慢性溶血性貧血、血管病變、難以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。對于患有SCD的成人和兒童來說，這意味著痛苦的危機(jī)和其他改變生命或威脅生命的急性并發(fā)癥，如急性胸腔綜合征（ACS）、中風(fēng)和感染。如果患者在急性并發(fā)癥、血管病變和終末器官損害中存活，由此產(chǎn)生的并發(fā)癥可導(dǎo)致肺動脈高壓、腎功能衰竭和早期死亡。
作為首個治療SCD疾病根源的藥物，業(yè)界對Oxbryta的商業(yè)前景十分看好。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma此前發(fā)布報告預(yù)測，Oxbryta將成為全球最暢銷的SCD藥物，2024年銷售額預(yù)計將達(dá)到19.8億美元，來自藍(lán)鳥生物的基因療法Zynteglo/LentiGlobin在同期的銷售額將達(dá)到10.33億美元。
 Zynteglo/LentiGlobin是一種一次性基因療法，開發(fā)用于SCD和β地中海貧血的治療。該藥通過慢病毒載體將改良版本的β珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能拷貝在體外植入到從患者體內(nèi)分離出的造血干細(xì)胞（HSC）中，再將這些細(xì)胞回輸入患者體內(nèi)，患者就擁有了βA-T87Q-珠蛋白基因，其紅細(xì)胞就能夠產(chǎn)生抗鐮狀血紅蛋白HbAT87Q，降低異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的比例，從而減少鐮狀紅血球、溶血等并發(fā)癥。2020年9月，EMA授予了Zynteglo治療SCD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。
監(jiān)管方面，2019年6月，Zynteglo獲歐盟有條件批準(zhǔn)，用于12歲及以上、非β0/β0基因型的輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。此次批準(zhǔn)，使Zynteglo成為全球治療TDT的首個基因療法。但行業(yè)人士認(rèn)為，該藥更大的市場機(jī)會存在于SCD治療領(lǐng)域。（生物谷Bioon.com）
原文出處：European Medicines Agency Accepts GBT’s Marketing Authorization application (MAA) for Oxbryta (voxelotor) for the Treatment of Hemolytic Anemia in Sickle Cell Disease
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