voxelotor治療鐮狀細(xì)胞病

Voxelotor for Sickle Cell Disease

2019年8月8日

朗讀者：Dr. Stephen Morrissey, NEJM執(zhí)行主編

美國約有10萬鐮狀細(xì)胞病患者，疾病使患者的預(yù)期壽命縮短約30年。致病原因是導(dǎo)致產(chǎn)生鐮刀狀血紅蛋白（HbS）的單一氨基酸取代。HbS脫氧時(shí)發(fā)生聚合，導(dǎo)致紅細(xì)胞鐮變和膜損傷；因此，抑制紅細(xì)胞內(nèi)HbS聚合可能具有緩解疾病的作用。短視頻中總結(jié)了新的研究發(fā)現(xiàn)。

NEJM醫(yī)學(xué)前沿 voxelotor治療鐮狀細(xì)胞病 小程序

voxelotor治療鐮狀細(xì)胞病的3期隨機(jī)試驗(yàn)

A Phase 3 Randomized Trial of Voxelotor in Sickle Cell Disease

背景

脫氧鐮刀狀血紅蛋白（HbS）的聚合驅(qū)動(dòng)了鐮狀細(xì)胞病的病理生理學(xué)。因此，直接抑制HbS聚合具有改善疾病結(jié)局的潛力。voxelotor是一種HbS聚合抑制劑。

方法

在一項(xiàng)多中心、3期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中，我們在鐮狀細(xì)胞病患者中將兩種劑量水平的voxelotor（1500 mg和900 mg，每日1次口服給藥）與安慰劑進(jìn)行了療效和安全性比較。主要終點(diǎn)是在意向治療分析中，有血紅蛋白應(yīng)答的參與者百分比，血紅蛋白應(yīng)答的定義是第24周的血紅蛋白相對于基線增加超過1.0 g/dL。

結(jié)果

我們以1:1:1的比例將274例參與者隨機(jī)分組，分別接受1500 mg voxelotor、900 mg voxelotor或安慰劑每日1次口服治療。大多數(shù)參與者患鐮狀細(xì)胞貧血（純合子血紅蛋白S或血紅蛋白Sβ0地中海貧血），基線時(shí)約三分之二在接受羥基脲治療。在意向治療分析中，1500 mg voxelotor組（51%；95%置信區(qū)間[CI]，41~61）產(chǎn)生血紅蛋白應(yīng)答的參與者比例顯著高于安慰劑組（7%；95% CI，1~12）。從基線至第24周，各voxelotor劑量組發(fā)生貧血惡化的參與者數(shù)量均少于安慰劑組。第24周時(shí)，1500 mg voxelotor組的間接膽紅素水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比相對于基線的降幅顯著超過安慰劑組。在各試驗(yàn)組之間，治療期間發(fā)生不良事件或不良事件惡化的參與者百分比相似。1500 mg voxelotor組26%的參與者、900 mg voxelotor組23%的參與者和安慰劑組26%的參與者發(fā)生了≥3級不良事件。研究者認(rèn)為大多數(shù)不良事件與試驗(yàn)藥物或安慰劑無關(guān)。

結(jié)論

在對鐮狀細(xì)胞病患者進(jìn)行的這項(xiàng)3期隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中，voxelotor顯著增加了血紅蛋白水平，減少了溶血標(biāo)志物。這些結(jié)果與抑制HbS聚合相符，voxelotor表現(xiàn)出改善疾病的潛力。（由Global Blood Therapeutics資助；HOPE在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT03036813。）

Elliott Vichinsky, Carolyn C. Hoppe, Kenneth I. Ataga, et al. A Phase 3 Randomized Trial of Voxelotor in Sickle Cell Disease. DOI: 10.1056/NEJMoa1903212