巨噬細(xì)胞廣泛分布于全身血液、組織中，是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。它具有識別、吞噬、清除細(xì)菌、病毒等外來異物的功能，在幫助人體抵御或戰(zhàn)勝病原體入侵的過程中功不可沒。除了大家熟知的免疫功能之外，巨噬細(xì)胞還在胚胎發(fā)育期參與調(diào)節(jié)造血微環(huán)境，影響代謝、組織修復(fù)及胚胎組織成熟等過程。癌癥、糖尿病及阿爾茲海默癥等多種疾病都與巨噬細(xì)胞功能的失調(diào)密切相關(guān)。那么這些功能多樣的巨噬細(xì)胞究竟從哪里來？它在人體內(nèi)又是如何發(fā)育的呢？

巨噬細(xì)胞具有免疫功能，與多種疾病密切相關(guān)。

2020年5月，暨南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院蘭雨課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵（也是暨南大學(xué)講座教授）、及新加坡免疫協(xié)作組的Florent Ginhoux團(tuán)隊合作在《自然》發(fā)表的一篇論文[1]，成功利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，揭示了巨噬細(xì)胞起源與特化的全貌，有助于揭開關(guān)于巨噬細(xì)胞的迷團(tuán)。 

一般而言，免疫細(xì)胞被認(rèn)為都是由造血干細(xì)胞分化而來。而對小鼠的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞在胚胎造血過程中的發(fā)育甚至早于骨髓造血干細(xì)胞，并隨血液到達(dá)各個器官和組織，形成組織駐留型巨噬細(xì)胞。那么，人體巨噬細(xì)胞的起源是否與小鼠的類似？然而，由于發(fā)育早期巨噬細(xì)胞數(shù)量稀少，且難以示蹤標(biāo)記，我們對于人體內(nèi)巨噬細(xì)胞的起源及分化一直知之甚少。

近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)日益成熟，為解決這一科學(xué)難題提供了可能。通過該技術(shù)能夠看到整個細(xì)胞的全貌，完整地獲得單個細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄及蛋白表達(dá)的情況。尤其對于發(fā)育早期，細(xì)胞數(shù)量稀缺，且難于捕獲，單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)的優(yōu)勢更為明顯。它能提供大量細(xì)胞信息，有助于我們認(rèn)識細(xì)胞的發(fā)育過程。

在此項研究中，課題組成員從孕八周以內(nèi)的早期人體胚胎中分離了一系列來自不同組織（卵黃囊、頭、肝、循環(huán)血、肺和皮膚）的造血細(xì)胞，并對其進(jìn)行了高精度的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，從而繪制人胚造血細(xì)胞發(fā)育圖譜，來闡明人胚期巨噬細(xì)胞早期發(fā)育的時空分布特征和動態(tài)過程。

結(jié)果表明，人體巨噬細(xì)胞的起源與小鼠類似，存在著不依賴于造血干細(xì)胞的方式。其中一類巨噬細(xì)胞在早期卵黃囊中經(jīng)原位分化直接產(chǎn)生，隨后分布到胚胎各處。還有一類則由卵黃囊中的YSMP（即卵黃囊來源的早期髓系祖細(xì)胞）先在肝臟中形成胎肝單核細(xì)胞，再分化為巨噬細(xì)胞。這兩種發(fā)育路徑都與以往在小鼠中的發(fā)現(xiàn)相似。

研究人員還通過轉(zhuǎn)錄組比對、免疫表型分析、并結(jié)合體外單細(xì)胞功能實驗，對YSMP進(jìn)行了鑒定，證實了其具有多系分化潛能。他們對人胚肝臟早期造血祖細(xì)胞群體的分析，也揭示了YSMP在人胚肝臟中的分化和發(fā)育路徑。在此基礎(chǔ)上，研究人員們還對小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了解析，闡明了頭部中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞的起源及特化過程。

這項研究表明了人體胚胎巨噬細(xì)胞的多重起源方式。對組織駐留型巨噬細(xì)胞特化過程中關(guān)鍵分子特征的鑒定，有助于重新評估我們常用的組織駐留型巨噬細(xì)胞模型，加強(qiáng)對巨噬細(xì)胞亞群的認(rèn)定。

巨噬細(xì)胞是組織發(fā)育和穩(wěn)態(tài)平衡的重要調(diào)節(jié)因子，了解它們的功能特征和發(fā)育途徑對于探尋因其失調(diào)而引起的各種疾病的發(fā)病和病理機(jī)制十分關(guān)鍵。此項研究結(jié)果為基礎(chǔ)生命科學(xué)研究提供寶貴數(shù)據(jù)資源的同時，也有望對多種疾病的認(rèn)識帶來突破，從而推動巨噬細(xì)胞相關(guān)疾病診治的進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

1. Bian, Z., Gong, Y., Huang, T. et al. Deciphering human macrophage development at single-cell resolution. Nature 582, 571–576 (2020). https:///10.1038/s41586-020-2316-7